‘In de jaren 80 kregen wij bij DSM het gevoel dat het anders moest met het maken van antibiotica. Hoewel we op dat moment zelf geen producent van die geneesmiddelen waren.’ Zegt Alle Bruggink, ex-hoogleraar in Nijmegen, ex-research directeur van DSM Chemfern, lid van de Wetenschappelijke en Technologische Commissie voor de biobased economy van het ministerie van EL&I.
Biokatalyse
‘Antibiotica vormen een groep ingewikkelde producten. Ze hebben veel organisch-chemische stappen nodig om te maken en de kostprijs was te hoog. Derde wereldlanden die het product eerst afnamen uit Europa, gingen het zelf maken en dat konden ze goedkoper. Er was een oplossing, biokatalyse, de vele reacties via een kortere route laten verlopen met behulp van enzymen. Antibiotica zijn peptiden en die bestaan weer uit aan elkaar geknoopte aminozuren. Enzymatisch zijn ze te splitsen met het enzym protease en wij dachten dat je die reactie ook zou kunnen omkeren, de zijketen van de penicillinekern af halen en er een andere aan zetten. Gist-brocades in Delft was daar mee begonnen en kwam rond 1990 met de eerste successen op laboratoriumschaal. Ze werkten niet alleen aan de zijketen, maar ook aan de kern om die penicilline vijfring om te zetten in een cefalosporine skelet met een zesring. En ook dat is organisch-chemisch een heksentoer en kan enzymatisch veel eenvoudiger. Mits je natuurlijk over het juiste enzym beschikt. De kern van het antibioticamolecuul bepaalt namelijk de werking en de zijketen de snelheid waarmee het molecuul wordt opgenomen. Wat ze daar in Delft deden was werkelijk topchemie.’
Alle kennis bijeen
In die tijd waren er drie bedrijven die op het gebied van biokatalyse naam hadden, NOVO in Denemarken, en Gist-brocades en DSM in Nederland. DSM werkte samen met NOVO, dat zowel penicillines als insuline produceerde. Het risico van contaminatie van de insulineproductie door penicilline vond NOVO te groot; het bedrijf stapte uit de enzymatische penicillines (insuline was veel belangrijker voor hen) en DSM nam de kennis van hen over. En die kennis ging als een soort bruidsschat mee naar Chemferm, de samenwerking die tussen Gist-brocades en DSM zojuist op gang was gekomen. Dus rond 1995 kwam in Chemfern alle kennis bijeen op het gebied van de biokatalytische productie van penicillines en de aanverwante cefalosporines. Maar kennis is nog iets anders dan kunde, het kunnen maken van een product, om nog maar te zwijgen van kassa, geld ermee verdienen.
‘De overheid raakte geïnteresseerd en wij presenteerden een plan om samen met een groot deel van de Nederlandse universitaire chemische wereld die kunde te gaan ontwikkelen. Vier Nederlandse universiteiten deden mee aan het onderzoek, allemaal met meerdere hoogleraren, chemie en biochemie, en promovendi die gezamenlijk aan wel 20 deelonderzoeken werkten. De TUDelft deed zelfs tweemaal mee. Daarnaast Wageningen, Nijmegen en Groningen. DSM en Gist-brocades stopten hun volledige kennis op dit gebied erin. Het was een uniek project tussen universiteiten en bedrijfsleven, zoiets was nog nooit vertoond, qua afmetingen, en heeft daarna ook nooit meer plaatsgevonden in Nederland.’
Gelijke inbreng van bedrijven en universiteiten
Alle Bruggink ontvouwt zijn filosofie in deze: ‘Ik vind dat er bij dit soort projecten minstens één onderzoeker in eigen huis tegenover één onderzoeker op de universiteit moet staan. Bovendien ben ik van mening dat er sprake moet zijn van wederzijds respect tussen universitaire en bedrijfsonderzoekers, maar ook van onderlinge concurrentie. Dat lijkt vanzelfsprekend, maar is het niet. En ik vind dat er volledige openheid van zaken moet zijn, ook tussen de verschillende universiteiten. Dat vertrouwen, dat wij in hen hadden, is nooit beschaamd. We werkten met 30 tot 40 onderzoekers op de universiteiten en evenveel in eigen huis en deden onderzoek op zeven locaties. Al die onderzoekers, zowel van de universiteit als uit de eigen laboratoria, moet je regelmatig spreken om de voortgang te horen en de moed erin te houden. Dat lijkt ook vanzelfsprekend, maar ook dat is het niet. Ik haalde ze eenmaal per jaar bij elkaar op ons kasteel in Limburg, Vaalsbroek, voor een gezamenlijke conferentie.’
Het ‘Groene Routes’ project werd een succes en de resultaten waren navenant. ‘We konden zowel de kern wijzigen als zijarmen aan en af zetten, in feite konden we alles maken.’ Dus startte DSM met de productie in Barcelona, Groene Cefalexine, de eerste in een serie en kreeg een product in handen dat niet alleen in kostprijs maar in alle opzichten beter was dan de bestaande organisch synthetische producten. Het had geen bittere smaak, het stonk niet, de shelf-life ging aanzienlijk omhoog en er was sprake van een veel beter verontreinigingsspectrum (dus minder toxiciteit). Kortom een aanzienlijk verbeterd product. Dat blijkt ook uit de officiële cijfers: 66% minder energieverbruik, 75% minder grondstoffenverbruik, 90% minder afvalproductie, 50% minder luchtverontreiniging en 50% minder waterverontreiniging. Op alle punten was de duurzaamheidsscore aanzienlijk verbeterd. Dank zij de productie via enzymatische katalyse. Het was het eerste grote, commerciële succes voor de bioproductie.
Een sterke positie
Die voorsprong is er, tien jaar later, nog steeds, hoewel steeds meer landen ook met behulp van DSM’s biokatalytische technologie dit soort geneesmiddelen gaan maken, vaak ook in joint ventures met DSM, zoals in India en China. De kennis is niet uitsluitend in Nederland gebleven. Alle: ‘Dat zou ook niet mogelijk zijn geweest.’ Maar de patenten zijn nog steeds in Nederlandse handen en verschaffen Nederland (en DSM) een unieke positie in de wereld.
Met dank aan de NOM, ontwikkelingsmaatschappij voor Noord-Nederland