Volgens Piet Borst, vooraanstaand kankeronderzoeker, zullen degenen die de Nobelprijs verdienen voor de ontwikkeling van de CRISPR-Cas technologie, deze niet krijgen. Zij, dat zijn de microbiologen die het moeizame, basale onderzoek verrichtten en de kennis genereerden die nodig was om CRISPR-Cas-technologie tot de wetenschappelijke Science doorbraak van 2015 te maken. Drieëntwintig jaar schreef Borst kritische columns over wetenschap in de NRC; onlangs hield hij ermee op, 82 jaar oud. In één van zijn laatste columns haalt hij nog eens lekker uit naar het eeuwige gekrakeel van wetenschappelijke onderzoekers over geld en prijzen – naar aanleiding van de huidige hype over CRISPR-Cas en de al een paar jaar rondzingende geruchten over mogelijke Nobelprijswinnaars.
CRISPR-Cas, een bacterieel afweersysteem
Volgens Borst zullen zij die de Nobelprijs verdienen hem dus niet krijgen. Met naam en toenaam noemt Borst de Wageningse microbioloog John van der Oost als één van de belangrijkste grondleggers. Reden om John, die ik goed ken, voor een lunch uit te nodigen en met vragen te bestoken. Van opleiding ben ik een Delfts chemisch technoloog zonder enige biologische bijscholing. Wat ik van bio weet is puur autodidactisch, maar dat is niet genoeg om alle ins en outs van deze spectaculaire nieuwe technologie te kunnen begrijpen. En dat wil ik wel, want het geeft munitie om het belangrijkste argument van de antigentechnologiebewegingen – ‘gentechnologen weten niet precies waar ze mee bezig zijn en wat de gevolgen zijn van genetische manipulatie’ – te kunnen tackelen. Het was een fijne en voor mij zeer leerzame lunch.
CRISPR-Cas-systemen zijn adaptieve afweersystemen van bacteriën en archaea tegen virussen die deze eencelligen als gastheer gebruiken. CRISPRs zijn stukken DNA in de genomen van deze micro-organismen die bestaan uit geclusterde, identieke stukjes DNA (repeats) met daartussenin variabele stukjes DNA (spacers) van virussen waarmee ze ooit geïnfecteerd zijn geweest. Geassocieerd met deze CRISPRs zijn de Cas-enzymen, zoals nucleases die DNA kunnen knippen. Als CRISPR-Cas-DNA tot expressie komt, maakt de cel een stukje antivirus-CRISPR-RNA dat een complex vormt met het Cas-nuclease en voilà, dit complex zoekt, vindt, bindt en knipt heel specifiek ongewenste binnendringers in stukken, waarvan al een stukje DNA als spacer in het CRISPR geheugen zat. Belangrijke principes van het CRISPR-mechanisme, zoals het gericht aanpassen van de specificiteit door re-design/herprogrammering van de antivirusstukjes, zijn sinds 2008 opgehelderd door de groep van John van der Oost.
Ontwikkelingen gaan revolutionair snel
Wat nu ontdekte Jennifer Doudna van UC Berkeley in 2012? Wel, zij heeft een variant van het CRISPR-systeem (Cas9) in detail gekarakteriseerd. Kort daarna werd duidelijk dat Cas9 het mogelijk maakt om heel gericht, goedkoop en gemakkelijk genen aan te zetten, uit te zetten en zelfs nieuwe genen in te brengen. Dat lukt niet alleen in prokaryoten (bacteriën en archaea), nee het werkt ook in eukaryoten (organismen met een celkern). Doudna haalt er de prijzen voor op, waaronder de prestigieuze Heinekenprijs op jl. 29 september. Edze Westra, voormalig promovendus van John van der Oost, kreeg de junior versie. In ieder geval ook een stukje erkenning voor het baanbrekende CRISPR-werk van de Van der Oost-groep. De Nobelprijswinnaars 2016 zijn inmiddels bekend, maar Doudna en haar collega Emmanuelle Charpentier zitten er weer niet bij. Teveel gekrakeel over octrooien met Feng Zhang c.s. die als eerste lieten zien dat CRISPR-Cas ook in zoogdiercellen werkt. Al dat geruzie, daar houden ze niet van in Stockholm. Ook de Nederlandse CRISPR-microbiologen zijn het jammer genoeg niet geworden. Gelukkig wel de Groninger chemicus Ben Feringa met zijn moleculaire machientjes.
De CRISPR-technologie, krap vijf jaar oud, is al definitief doorgebroken. De resultaten zijn overtuigend en de ontwikkelingen gaan snel. Revolutionair snel zelfs. Denk bijvoorbeeld aan de ontwikkeling waarbij synthetisch RNA ingezet wordt om Cas naar een gewenste knip- en plakplaats te begeleiden in hogere organismen. Doe je dat in een eicel dan is de aangebrachte modificatie erfelijk. Nog verder gaan de zogenaamde gene drives (kijk ook hier) waarbij het ingebrachte DNA ook de code voor het Cas-systeem zelf bevat. Bij organismen die zich geslachtelijk voortplanten wordt daardoor na elke bevruchting ook het gen met de ongewenste eigenschap in het DNA van de andere ouder verknipt waardoor binnen enkele generaties organismen met het ongewenste gen snel in aantal afnemen, en mogelijk zelfs uitsterven. Al deze ontwikkelingen gaan zo snel en zijn zo vergaand dat wetgeving en publieke opinie het niet bij kunnen benen. Daarom is het jammer dat de publiciteit die een Nobelprijs meebrengt nu ontbeert. Dat had de drive kunnen zijn die politiek- en publiekdebat krachtig zou aanzwengelen. En dat is hard nodig. Misschien volgend jaar?
Dit is een uitgebreide versie van mijn column Mistr CRISPR die in C2W life sciences van 7 oktober 2016 verscheen.
Hans Tramper is emeritus hoogleraar bioprocestechnologie, Wageningen Universiteit.