Pas sinds vrij kort kan de mens het leven op aarde beïnvloeden: pas sinds mensen zich vestigden en landbouw ontwikkelden. Maar er was een revolutie voor nodig, veel later, om bewust ingrijpen in de levensvormen op aarde mogelijk te maken.
Hans Tramper is emeritus-hoogleraar Bioprocestechnologie Wageningen Universiteit en reflecteert in een aantal essays op de geschiedenis van zijn vakgebied. Zijn stukken werden tot nu toe gepubliceerd op 18 juni, 30 juni, 11 juli, 22 juli, 19 augustus, 10 september en 21 september 2018.
Vier revoluties
In het Chemisch Magazine van januari 1996 staat op de pagina ‘Nieuwe Technologie Trends 21e eeuw’ een artikel met de kop ‘Gentherapie veroorzaakt vierde medische revolutie’. Het artikel begint als volgt:
‘Meer dan 4000 ziekten en afwijkingen worden veroorzaakt door een afwijking in één enkel gen. Gentherapie kan de oplossing zijn, al staat de techniek nog in de kinderschoenen. Dankzij gentherapie staat de medische wereld in de 21ste een nieuwe revolutie te wachten, zo menen insiders. Eerder in de geschiedenis kende de strijd tegen ziekten al drie grote omwentelingen. Het begon met de aandacht voor sanitaire voorzieningen en rioleringen, waardoor infectieziekten grotendeels de kop ingedrukt werden. Vervolgens kwam de anesthesie, die artsen in staat stelde om zieken onder verdoving te behandelen. Daarna de introductie van vaccins en antibiotica, waarmee veel door virussen en bacteriën veroorzaakte infectieziekten voorkomen en bestreden kunnen worden.’
Is bij de drie eerste zogenaamde revoluties sprake van maakbaarheid van het leven? Nee, op zijn best kun je stellen dat je er menselijk leed mee voorkomt en verzacht, en de gemiddelde levensduur verlengt, maar van ingrijpen in het wezen van de mens, de genen, is geen sprake. Bij gentherapie daarentegen wel. Een mono-genetische ziekte wordt veroorzaakt door één bepaald slecht-of-niet-werkend gen. Door vervanging ervan met gentherapie wil je de oorzaak van die bepaalde ziekte wegnemen en daarmee voorkomen of genezen. Nu, na ruim twintig jaar vallen en opstaan, staat gentherapie nog steeds in de kinderschoenen en is van een revolutie zeker nog geen sprake. Wel zijn er enkele eerste successen geboekt. Het Amsterdamse uniQure is bijvoorbeeld een van de voortrekkers op dit gebied. Met Glybera voor de behandeling van LPLD (lipoproteïnelipase-deficiëntie), een zeldzame stofwisselingsziekte, hadden ze de eerste goedgekeurde gentherapie op de Europese markt. Bij ongeveer 30 mensen in Nederland (wereldwijd zo’n 5000) wordt het eiwit lipoproteïnelipase (LPL), een vet-verwerkend enzym, door een genetische afwijking niet of heel slecht gemaakt. Normaal gesproken splitst LPL zo’n 150 gram vet uit onze voeding per dag. Bij mensen met deze deficiëntie blijven grote vetbollen in de bloedbaan rondzwerven. Deze komen in de alvleesklier terecht en kunnen daar een zeer pijnlijke ontsteking veroorzaken. Een streng vet- en alcoholvrij dieet is vooralsnog het enige dat een beetje helpt. Om commerciële redenen, te weinig afnemers, is deze gentherapie inmiddels weer uit de markt gehaald.
We hebben regelgeving nodig
Wat betreft de vierde medische revolutie gooit de CRISPR-Cas-technologie ondertussen veel hogere ogen dan gentherapie. Het is weliswaar zo dat deze technologie de gentherapie sterk kan faciliteren, maar dat niet alleen. We kunnen er gericht, effectief en goedkoop DNA mee modificeren en daarmee vele aspecten van leven en het leven beïnvloeden. Met die technologie lijkt leven dus maakbaarder dan ooit tevoren, waarbij ik maakbaarheid van leven definieer (Essay 1) als het gericht sleutelen aan DNA, zodanig dat het van nut is voor welzijn van mens en dier en daarmee wellicht voor een meer duurzame leefbaarheid op aarde. Hieraan gekoppeld wil ik als ultiem doel voor de maatschappij van nu propageren: Een transitie bewerkstelligen van de onevenwichtige, instabiele wereld van nu – met grote macht en welvaart voor weinigen en armoede en ellende voor velen – naar een nieuwe situatie met welzijn voor allen; een situatie die ook in gepast evenwicht is met wat onze aarde duurzaam kan leveren. Dit klinkt aanmatigend, maar het is wel in lijn met wat The Royal Society in een video over gentechnologie aan het brede publiek overbrengt met het oog op debatten die leiden tot regelgeving over hoever we willen gaan, een oogmerk wat ik ook met mijn essays voorheb. Deze transitie is ook in lijn met de 17 nieuwe ontwikkelingsdoelen voor 2030 die in 2015 door de VN zijn aangenomen en de hele wereld aangaan: klimaat, veiligheid, mensenrechten en verbetering van welvaart wereldwijd. Ik spreek alleen niet van welvaart wereldwijd, maar van welzijn voor allen. In Essay 3 Transitie moet! ga ik hier verder op in, omdat ik wil laten zien dat de absolute tegenstanders van gentechnologie hun doelen voorbij schieten, maar ook dat de voorstanders nog vele hordes te nemen hebben. Eveneens wil ik duidelijk maken dat m.i. alles wat kan, niet zonder meer ook zou moeten mogen. Technologie is neutraal, maar de mens niet. Grenzen zijn nodig en over de aard en plaats daarvan, daarover moeten de discussies gaan.
Naar een holistische benadering
Wat maakt die nieuwste technologie zo bijzonder, met name ook voor de medische technologie? Zonder nu al in allerlei details te verzeilen kunnen we zeggen dat het met deze technologie mogelijk is rekening te houden met het feit dat in ons lichaam en in ons leven alles met alles samenhangt. Tot nu toe hebben veel wetenschappen, en de medische in het bijzonder, zich gericht op enkelvoudige zaken, één orgaan, één cel, één genoom, één gen, kortom een reductionistische benadering. Het heeft ons ver gebracht. Door zaken zoveel mogelijk te vereenvoudigen hebben we werkzame geneesmiddelen, zoals penicillines, ontwikkeld en effectieve middelen gekregen om de wereldbevolking te voeden, zoals kunstmest en een reeks chemicaliën om planten te beschermen of hun groei te stimuleren. De reductionistische benadering heeft ons de wereld van nu geleverd. Voor de wereld van morgen is dat niet meer genoeg. We kunnen niet langer de complexiteit van het geheel verdoezelen. We moeten naar een holistische benadering. De aarde als geheel aanpakken of op zijn minst systemen op hun totaliteit beoordelen.
Evolutie
De aarde ontstond ruwweg 4,7 miljard jaar geleden en de eerste levende ‘schepsels’, zeer eenvoudige cellen, begonnen zich over de zeeën van de aarde te verspreiden toen deze ongeveer een miljard jaar oud was. In de loop van de miljarden jaren die volgden, ontwikkelden deze primitieve cellen zich steeds verder en zo’n miljard jaar geleden ontstonden de eerste zichtbare meercellige organismen, te weten weekdieren zoals kwallen. Pas toen de eerste planten op vaste grond verschenen, een klein half miljard jaar geleden, kwam er vaart in de evolutie en verschenen er in ‘rap’ tempo allerlei nieuwe levensvormen. Zoogdieren zijn er nu zo’n tweehonderdmiljoen jaar, maar de ‘mens’ bestaat nog slechts een kleine tweehonderdduizend jaar. Van maakbaarheid van leven, gericht ingrijpen in DNA door mensen, was toen nog geen sprake.
Het eerste bewijs van een soort macroscopische maakbaarheid van leven werd geleverd door nomadische jagers die zich gingen settelen en een primitieve vorm van landbouw ontwikkelden, ongeveer tienduizend jaar voor Christus. Ze ontdekten hoe ze groenten en granen konden verbouwen, bouwden huizen en domesticeerden katten, om aanvreten van hun opslag door muizen en ratten te voorkomen, en ook koeien, geiten of schapen voor vlees en melk. Ze verzamelden de ‘vetste’ zaden als zaaigoed voor het volgende jaar om de oogsten ‘beter te maken’, een vorm van veredeling dus, maar van gericht ingrijpen in het wezen van leven, van enig begrip ervan, was zeker geen sprake, dat duurde nog zo’n tienduizend jaar, tot de tweede helft van de zeventiende eeuw.
Baanbrekende geleerden
Wat is de biologie, met name de celbiologie, zonder microscoop? Nog altijd is het een van de belangrijkste instrumenten in de biologische laboratoria. Antoni van Leeuwenhoek (1632-1723) was de pionier op dat gebied. Op basis van de zeer gebrekkige kennis die er toentertijd was, maakte deze Delftse lakenhandelaar op zeer vernuftige wijze lenzen van toen ongekende sterkte. Daarmee bestudeerde hij alle organische materialen waar hij zijn hand op kon leggen, inclusief die van hemzelf. Zo zag hij in regenwater de ‘kleynste diertgens, die ik tot noch toe heb gezien’. Hij doopte ze ‘animalcules’, later door Pasteur en Koch herdoopt in micro-organismen. Het markeert het begin van de microbiologie. Vanaf 1673 meldde hij zijn waarnemingen bij The Royal Society. De aanvankelijke scepsis daar veranderde na een aantal jaren in grote waardering en in 1680 werd deze autodidact benoemd tot lid van dit befaamd geleerd gezelschap in London.
In de negentiende eeuw waren er meerdere ontwikkelingen die leidden tot meer begrip van het wezen van leven. Drie namen mogen daarbij niet ongenoemd blijven. Allereerst was daar Charles Darwin (1809-1882), onlosmakelijk verbonden met de evolutietheorie, die hij in On the Origin of Species in 1859 publiceerde. Volgens hem kenmerkt aardsleven zich door onophoudelijke verandering, waarbij nieuwe soorten altijd uit oudere ontstaan, met als oorsprong de oercel(len). Tot op de dag van vandaag vechten de echte creationisten (mensen die in het scheppingsverhaal geloven) deze stelling aan. Volgens Darwin zijn alle levensvormen verwant en opgebouwd uit levende cellen met grote overeenkomsten. In de twintigste eeuw is Darwins theorie steeds weer bevestigd en aangevuld door genetisch, celbiologisch, paleontologisch en moleculairbiologisch onderzoek en tegenwoordig vooral door genoomonderzoek. Wat Darwin frustreerde en fascineerde was de erfelijkheidsvraag: Hoe is het mogelijk dat kinderen op beide ouders lijken, maar er toch van verschillen? Een eerste tip van deze sluier werd kort voor Darwins publicatie opgelicht in een Oostenrijks klooster. Ironisch genoeg nam Darwin niet de moeite het manuscript erover te lezen dat de betreffende onderzoeker hem toestuurde. Helaas duurde het bijna tot het eind van die eeuw voordat deze bevindingen erkend werden; beide onderzoekers waren toen al dood. De naam van de toentertijd miskende onderzoeker mag echter hier niet ontbreken. Het is de Oostenrijkse augustijner monnik Gregor Mendel (1822-1884). Tussen 1850 en 1860 kruiste hij duizenden erwtenplanten en registreerde hoe kenmerken werden doorgegeven van generatie op generatie. Daaruit leidde hij de beroemde Wetten van Mendel af, regels die de grondslag vormen van de klassieke genetica. Hij wordt daarom wel de vader van de genetica genoemd en zonder genetica geen gentechnologie.
De ontdekkingen van Pasteur
De laatste negentiende-eeuwse wetenschapper die in dit rijtje van drie niet mag ontbreken is de Fransman Louis Pasteur (1822-1895), een onderzoeker pur sang met een opleiding in de scheikunde en biologie. Napoleon III vroeg Pasteur uit te zoeken waarom wijn, toen al een belangrijk exportartikel van Frankrijk, bedierf tijdens het vervoer naar de (buitenlandse) consument. Samen met bier en brood behoort wijn tot de oudste biotechnologische producten. Ze werden al in prehistorische tijden gemaakt en vergemakkelijkten het leven van de mens van toen, veraangenaamden dat zelfs. Van de onderliggende processen had men uiteraard geen weet, die kennis kwam pas veel later, vooral door het onderzoek van Pasteur. In 1867 ontdekte hij enige ongewenste micro-organismen die de vergisting van wijn en bier bederven. Zijn verdere studies leverden drie eenvoudige, maar oh zo belangrijke richtlijnen op voor het maken en de houdbaarheid van wijn, maar ook voor fermentaties (vergistingen) in het algemeen.
De eerste richtlijn, voor ons inmiddels een zeer voor de hand liggende, is hygiëne. Alleen als wijn wordt gemaakt en bewaard in schone spullen, maar ook afgesloten is van lucht en daarmee van de vele daarin rond zwevende micro-organismen, dan kan voorkomen worden dat de wijn snel in iets anders wordt omgezet en bederft. Vaak is dat azijn en het gericht maken ervan uit wijn is ook een oud biotechnologisch proces waarbij men gebruik maakt van azijnzuurbacteriën.
De tweede richtlijn is het toepassen van een innovatie van Pasteur, het proces dat zijn naam draagt, te weten pasteurisatie. Het is gebaseerd op het noodzakelijke hygiëneproces voor houdbaarheid. Wanneer wijn, bier of een ander product, bijvoorbeeld melk, wordt verhit en een tijdje op zo’n 75°C wordt gehouden, worden de meeste (ziekteverwekkende en voedsel-bedervende) micro-organismen gedood, waardoor kwaliteitsvermindering en bederf als gevolg van ongewenste fermentaties langere tijd voorkomen kunnen worden. Deze eerste twee richtlijnen maken Pasteur tot een grondlegger van de eerste medische revolutie.
Pasteurs derde wetenschappelijke bijdrage bestond uit het verkrijgen van inzicht in het belang van zuurstof voor fermentaties. Wanneer gist gekweekt wordt in afwezigheid van voldoende lucht, dus zuurstof, kunnen de gistcellen de beschikbare suiker niet helemaal tot koolzuurgas oxideren en wordt vooral alcohol gevormd. Veel zuurstof stimuleert vooral de groei van de cellen en remt de alcoholvorming.
Nog een heel andere ontwikkeling kan op het conto van Pasteur geschreven worden, te weten het ontwikkelen van een virusvaccin tegen hondsdolheid. Daarmee mag hij ook gerekend worden tot een van de grondleggers van de derde medische revolutie.
Revolutie: penicilline
Wat betreft deze derde revolutie komt één naam bovendrijven: Sir Alexander Fleming (1888-1955). In 1928 ontdekte deze Britse arts en microbioloog door ware serendipiteit penicilline. Op een dag werd een van zijn bacteriecultures, een Staphylococcus, die hij in petrischalen kweekte, verontreinigd met een schimmel, later geïdentificeerd als Penicillium notatum. Toen hij er later nog een keer naar keek, voordat hij de schaal wilde schoonmaken, ontdekte hij dat rondom de schimmel alle bacteriën weg waren. Het is de grote verdienste van Fleming dat hij zich de betekenis van deze waarneming realiseerde, namelijk dat een stofje – door hem penicilline genoemd, omdat het geproduceerd werd door een Penicillium schimmel – de groei van bacteriën belemmerde. Het is deze ontdekking die hem uiteindelijk een Nobelprijs voor Geneeskunde opleverde in 1945. Aan de ontwikkeling ervan tot een geneesmiddel heeft hij echter weinig bijgedragen. Dit werd gedaan door Florey en Chain die samen met hem de Nobelprijs deelden. Van penicilline zijn een serie verbindingen afgeleid die nog altijd tot een van de belangrijkste klassen van antibiotica behoren. De enorme belofte van dit antibioticum, voor het eerst duidelijk geworden tijdens de Tweede Wereldoorlog, zijn op alle mogelijke manieren waargemaakt. Het aantal mensenlevens dat gered is door inzet van deze klasse van antibiotica bij bacteriële infecties is ontelbaar. Maar niet alleen dat. De ontwikkeling van de penicillineproductieprocessen is een geweldige stimulans geweest voor de ontwikkeling van de moderne biotechnologie in het algemeen en van grootschalige biotechnologische processen in het bijzonder.
Gaande naar het gericht ingrijpen in de kern van leven, het DNA, moesten eerst nog een flink aantal stappen gezet worden van ontdekking naar structuuropheldering van DNA. Het is ontdekt door de Zwitserse biochemicus Johann Friedrich Mieser in 1869. Van de vier nucleotidebouwstenen, via de wijze waarop deze aan elkaar gebonden zitten, naar de dubbelstrengs helixstructuur, waren het uiteindelijk James D. Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins en Rosalind Franklin die in 1953 de correcte chemische structuur in Nature publiceerden. In 1962 kregen de drie mannen hiervoor de Nobelprijs; Rosalind Franklin was toen al overleden.
Interessant? Lees dan ook:
CRISPR-Cas: prijswinnende technologie?
Een overvloedige oogst in biotechnologie
Genetisch veranderd voedsel