Met de geboorte van de hiv-resistente gentech tweeling Lulu en Nana in China, is het debat weer flink opgelaaid over methoden en resultaten van de moderne biotechnologie. En terecht. Het gat is wel erg groot aan het worden tussen wat de wetenschap kán, en wat ethisch verantwoord kan worden toegepast op mensen. We weten eigenlijk nog niet eens hoe we de discussie moeten voeren. Zou diezelfde wetenschap ons daarbij niet moeten helpen? Bijvoorbeeld door in beeld te brengen hoe ingrepen in de vroegste levensfasen kunnen doorwerken in het hele verdere leven?
Dit is het eerste van twee columns over maakbaar leven en grenzen aan de moderne biotechnologie.
Tot voor kort werkte de moderne biotechnologie vooral met micro-organismen en planten; daarmee konden we betere medicijnen maken, en betere oogsten krijgen voor voedingsmiddelen. Moderne biotechnologie produceert ook een aantal fraaie nieuwe materialen. Hans Tramper laat op deze site een reeks voorbeelden de revue passeren. Opvallend: de beste resultaten worden behaald met vernietigen of onmogelijk maken van ongewenst leven. Zoals het kweken van gewassen die bestand zijn tegen vraat door schadelijke insecten. Misschien is de ontwikkeling van de zogeheten ‘gouden rijst’ een uitzondering. Over de moderne biotechnologie waarbij ongewenst leven wordt belemmerd, is de discussie nog niet afgerond. Nu komen er mogelijkheden om leven te verbeteren, en dan direct menselijk leven. Dit is direct twee stappen verder. Bij planten en micro-organismen heb je proefmateriaal te over. Gaat er iets fout – geen punt, je kunt je mislukkingen vernietigen en er is voldoende vers materiaal om nieuwe proeven mee te doen. Bij humaan materiaal ligt dat uiteraard onmiddellijk anders, zeker als het gaat over organen; om nog maar te zwijgen over zaadcellen, eicellen en jonge embryo’s.
De rol van de ethiek in de moderne biotechnologie
Als het over dieren gaat, begint ethiek een rol te spelen, zeker bij de grotere dieren. Bij mensen hoort het onderwerp helemaal voorop te staan. Dan zijn fouten niet meer onschuldig en is verversen van onderzoekmateriaal geen simpele ingreep. Klonen van dieren bijvoorbeeld staat nog steeds sterk ter discussie, vooral ook omdat daarbij zoveel fouten voorkomen. Stier Herman bijvoorbeeld, het eerste gekloonde rund, die leefde van 1990 tot 2004, was de enige overlevende van 1154 bevruchte gemodificeerde eicellen. 981 van deze eicellen overleefden de behandeling. Uiteindelijk werden 129 embryo’s ingebracht in draagkoeien. Dit resulteerde in 21 zwangerschappen. Vijf van de jongen stierven vlak vóór of vlak na de geboorte, zij waren dus al niet gezond. Slechts één dier bleek transgeen (met veranderd DNA) te zijn: stier Herman (zijn vel is na zijn dood geconserveerd en opgezet; nu te bewonderen in museum Naturalis in Leiden). Bij schaap Dolly, een transgeen schaap uit Schotland (1996-2003), ging het ‘beter’: er waren 277 pogingen voor nodig om één levensvatbaar schaap te maken. In 2014 meldden Chinese onderzoekers dat 70-80% van de pogingen om varkens te klonen, succesvol waren. Maar toen in 2018 andere Chinese onderzoekers met veel bombarie de geboorte van twee gekloonde makaak aapjes wereldkundig maakten, hadden ze nog altijd 79 pogingen moeten doen om twee aapjes ter wereld te brengen. Volgens de voorlopige berichten zijn zij gezond – maar dat is alleen voor zover we nu weten.
Laten we zeggen dat we veel meer zekerheid moeten hebben over de moderne biotechnologie voordat we zulke technieken kunnen gaan toepassen, zeker als dat gebeurt op mensen! Het is dus vrij verontrustend dat we van He Jiankui, de man die met DNA-ingrepen twee hiv-resistente baby’s ter wereld heeft gebracht, niets hebben gehoord over zijn mislukkingen. En hoe gaan we het probleem aanpakken dat binnenkort om de hoek komt kijken: de i-GONAD methode, waarmee we eicellen of embryo’s nog in de baarmoeder kunnen veranderen? Prachtig (toch???) om in zo’n ultravroeg stadium allerlei bekende ziektes vast te stellen en zo nodig te elimineren – maar hoe gaan we daar onbedoelde afwijkingen bij vaststellen? En hoe kunnen we tegengaan dat geldbeluste ondernemers hiermee een aardig centje gaan verdienen aan de angsten en wensen van toekomstige ouders – al dan niet buiten toezicht van officiële instanties? Hoe kunnen wij voorkomen dat zij hun mislukkingen gaan deponeren op het bord van de vaak toch al geplaagde ouders?
Bezint eer ge begint
Onderzoekers zijn vaak zó gebiologeerd door de mysteries van het leven dat ze elk nieuw inzicht in moderne biotechnologie met veel emotie de wereld in slingeren. In hun PR zijn ze meestal weinig methodisch en wetenschappelijk verantwoord; ze bewijzen hooguit lippendienst aan de mogelijke ethische en morele gevolgen van hun prestaties. In de begintijd beschouwde men CRISPR als een wondermiddel. Je kon DNA op een perfecte manier knippen met Cas-9, als met een Zwitsers zakmes (aldus Jack Pronk, hoogleraar industriële microbiologie in Delft, in 2015). En met dezelfde precisie kon je CRISPR laten plakken. Bovendien duikelde de prijs van de apparatuur pijlsnel. Tegenwoordig kun je een CRISPR-lab kopen voor een paar duizend Euro. Maar in 2018 kwamen de twijfels naar buiten. Cas-9 knipte op meer plaatsen in het DNA, zo meldde men; soms veraf van het doel. Dat men dat niet eerder had gezien, kwam doordat men op die plaatsen niet had gezocht. Of misschien was het niet het enzym Cas-9 dat knipte, maar hebben we met het knippen een hulpdienst van de cel gealarmeerd, die daarop heeft geprobeerd de schade te ‘herstellen’; misschien met nog meer schade tot gevolg. In sommige gevallen, zo melden onderzoekers, kunnen wel duizenden ‘letters’ van een DNA-streng zomaar verdwenen zijn. Van al die hulpdiensten weten we nog bitter weinig. Vaak wordt onze genetische code, het DNA, als het toppunt van complexiteit gezien. OK, zonder DNA geen leven, maar de belangrijkste producten van dat DNA, eiwitten en enzymen, zijn in hun samenspel eindeloos meer ingewikkeld. En ze spelen ook nog eens niet steeds hetzelfde spel. Prikkels, van welke aard dan ook, doen iets met het samenspel. We zijn bij moderne biotechnologie immers met leven bezig!
De taak van onderzoekers eindigt niet in het lab
We moeten de discussie voeren met feiten. Dat is natuurlijk een open deur. Maar we komen nergens als de leek de feiten niet goed kent of begrijpt, en de onderzoeker deze niet helder over het voetlicht weet te brengen. De onderzoeker is de eerst aangewezene om dat probleem op te lossen, en dat geldt ook voor het maatschappelijke en politieke debat. Als onderzoekers klagen over gebrek aan kennis en inzicht bij de politiek of het publiek, moeten ze allereerst bij zichzelf te rade gaan. Zij moeten óók slimme zakenlieden of manipulerende bestuurders de wind uit de zeilen nemen. Ze zullen moeten leren, hun vindingen van moderne biotechnologie te presenteren als opties voor mogelijke toepassingen. Opties waaruit de maatschappij zal mogen kiezen, maar waarbij de wetenschap de ins en outs van die keuze zal moeten toelichten met feiten en (eventueel) nieuwe onderzoekresultaten. Dat is moeilijk, maar geen reden om de discussie slordig te voeren, of ongewenste commerciële ontwikkelingen maar te negeren. Of elkaar in emotionele termen toe te schreeuwen. Zoals de Amerikaanse onderzoeker George Church, die vindt dat collega’s zich bezondigen aan ‘genvandalisme’. Hij was niet verbaasd dat sommige cellen op onverwachte manieren reageren als hun DNA wordt geknipt. Hij en zijn lab zijn bezig met manieren om DNA te veranderen waarbij maar één van beide strengen van de DNA-spiraal wordt doorgeknipt. Fouten komen inderdaad meer voor wanneer beide strengen worden geknipt, volgens een recent onderzoek. Maar het is merkwaardig dat onderzoekers zulke emotioneel geladen termen gebruiken als genvandalisme. Of ‘junk’ DNA zoals in de jaren negentig voor stukken DNA waarvoor we geen functie konden vinden. Totdat we ontdekten dat die stukken DNA hun werk al hadden gedaan en wel in zeer kritische fases van het leven. Veel van dit ‘junk’ DNA bleek essentieel te zijn helemaal aan het begin van ons leven, soms al in de baarmoeder, en vaak bij de geboorte.
In de moderne biotechnologie begint de taak van onderzoekers dus eigenlijk pas wanneer zij wetenschappelijk resultaat hebben behaald. Ze zullen dan het maatschappelijk debat moeten aangaan. Bijvoorbeeld door te proberen, alle mogelijke consequenties van hun ontdekkingen te overzien en deze aan de wereld te presenteren, zodat deze erover kan beslissen. Geen gemakkelijke, maar wel een onontkoombare taak. Onderzoekers die klagen dat het publiek hen niet begrijpt, zouden in de eerste plaats bij zichzelf te rade moeten gaan.
Geschreven samen met Alle Bruggink.
Addendum d.d. 15 december 2019
De kritiek op He Jiankui zwelt aan. Een artikel van 3 december 2019 op de site van het MIT technology reviews over zijn (ongepubliceerde) manuscript concludeert dat de ingreep waarschijnlijk is mislukt. Het doel van He’s onderzoek was om een specifieke mutatie in het CCR5 gen van de meisjes aan te brengen, een mutatie die – zij het zelden – bij de mens van nature voorkomt en zorgt dat hiv geen vat op je heeft. Dat is alleen niet gelukt. De onderzoekers hebben juist andere mutaties teweeggebracht die misschien tegen hiv werken; ze hebben het niet gecheckt. Het artikel concludeert dat deze route naar hiv-resistentie ongerechtvaardigd en onnodig is. Vooral doordat er andere methoden zijn voor hiv-preventie.
En er zijn meer aanklachten. De claim dat er geen off-targets zouden zijn is twijfelachtig; ouders deden misschien met de verkeerde redenen mee aan het experiment; de geboorte is (opzettelijk) verkeerd gerapporteerd, en meer.
Het werk van He heeft dus op vrijwel alle fronten gefaald. In een opiniestuk pleiten de auteurs voor publicatie van het stuk van He, om te laten zien dat het werk aan CRISPR-baby’s gevaarlijk en onvoldoende ontwikkeld is. Hoe de situatie nu is voor Lulu en Nana is niet bekend.
2 januari 2020
Op 30 december 2019 maakten media melding van een veroordeling van He tot 3 jaar cel en een boete van 3 miljoen yuan. Eerder al hadden Chinese media He bekritiseerd omdat hij de Chinese wet had overtreden ‘in zijn zucht naar persoonlijke roem en gewin’.
Interessant? Lees dan ook:
CRISPR-Cas: prijswinnende technologie?
Psychologie van innovatie: biotechnologie moet leren luisteren!
Genetische modificatie: groeiende kloof tussen publieke perceptie en industriële praktijk