M&B 693, sulfapyridine, wordt zowel in Engeland als Amerika met enorm veel fanfare ontvangen. Met name in de oorlogsjaren vormen de sulfa’s een dankbaar onderwerp voor goed nieuws.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 9. Tussen twee vuren
Aflevering 10. Internationale erkenning
Aflevering 11. Hoogmoed komt voor de val
Aflevering 12. Lessen voor de toekomst
Aflevering 13. November 1921 en September 1928
Succes van sulfapyridine
In de oorlogsjaren wordt de werking van sulfapyridine schromelijk overdreven. Bijwerkingen komen vrijwel niet aan bod (het kan nierstenen veroorzaken). Maar bij longontsteking en hersenvliesontsteking betekent sulfapyridine inderdaad in heel veel gevallen het verschil tussen leven en dood. Ook bij mazelen en kinkhoest is het een probaat middel. Het einde van alle infecties! roepen sommige persberichten. En de oorlog zou er mee worden gewonnen. Ook hierin zit een bron van waarheid. Op de slagvelden en in alle Engelse koloniën doet sulfapyridine in de ogen van heel veel mensen wonderen. De snelle genezing van Churchill past helemaal in het verhaal. De verhalen in de pers over de ‘ontdekking’ van sulfapyridine zijn talloos; ze nemen maar al te vaak een loopje met de werkelijkheid. Ze grenzen soms aan persoonsverheerlijking. Maar deze ontdekking heeft nooit een Nobelprijs gekregen. Al het enthousiasme maakt wel een vroegtijdig einde van de verkoop zonder recept. Gelukkig maar, want verkeerd gebruik nam met sprongen toe en resistentie lag op de loer.
In de VS zijn vanaf 1937 al meer dan een dozijn firma’s met sulfa’s bezig, naar aanleiding van het succes van Prontosil/sulfanilamide. De meest dominante zijn Merck en Sharp&Dome, in 1953 gefuseerd tot MSD. Merck, groot geworden met voedingssupplementen en vitamines, krijgt met sulfa’s een tweede grote businesslijn. Het succes van M&B 693 is ook in de VS groot, zo niet zelfs groter dan in het Verenigd Koninkrijk. De Japanse aanval op Pearl Harbour en de Amerikaanse deelname aan de oorlog geven onderzoek en productie een enorme stimulans. Maar Merck slaagt er niet in een echt eigen sulfa te ontwikkelen. Dat doen vooral Sharp&Dome en ook American Cyanamid. In de oorlogsjaren verschijnen een stuk of zes tweede generatie-sulfa’s op de markt; de meeste ontwikkeld in de VS. Vanuit Duitsland en Frankrijk is het stil op dit front. Als we kijken naar de structuurformules zien we het grote gelijk van Paul Ehrlich met zijn theorie over chemotherapie en relatie tussen structuur en werking. De kleur is evenwel uit de producten verdwenen. Maar misschien heeft de heterocyclische substituent die functie overgenomen. En Ehrlich krijgt de hem toekomende waardering in de Amerikaanse en Engelse pers.
Zoektocht naar nieuwe sulfa’s
Bekeken door de ogen van nu lijkt het vinden van een nieuwe sulfa vrij eenvoudig. Zolang de basisstructuur van sulfanilamide aanwezig blijft, is er kennelijk een klinische werking. In werkelijkheid hebben onderzoekers duizenden structuren gemaakt en onderzocht om tot werkzame producten te komen. Invoering van een heterocyclische groep aan de sulfanilamide kant heeft voordelen; waarschijnlijk is er een relatie met het licht zure karakter van deze verbindingen, wat de oplosbaarheid in lichaamssappen bevordert. De heterocyclische groep verhoogt de zuurgraad van het sulfonamide proton. Substituties aan de linkerkant (op de para-amino functie; succinyl en phtalylsulfathiazool) hebben wellicht als voordeel dat zij beter overleven in het maag-darm kanaal en de aanwezigheid in de bloedspiegel verhogen; toch moeten deze groepen er in het lichaam eerst worden afgehaald voordat het molecuul zijn genezende werking kan doen.
Hoe werken sulfa’s
Al in 1940 is men van mening dat de werking van de sulfa’s moet berusten op het blokkeren van een belangrijk enzym in de bacterie; hierbij wordt de bacterie niet gedood maar wel belemmerd in zijn ontwikkeling. Alexander Fleming is één van de betrokken onderzoekers. Ook weet men toen al te achterhalen dat p-aminobenzoëzuur een sleutelrol speelt. Daaruit trekt men al de conclusie dat er een enzym nodig is voor de aanmaak of verwerking van p-aminobenzoëzuur. Nu weten we dat de werking van sulfa’s berust op belemmering van de aanmaak van foliumzuur in de bacterie. De bacterie kan daardoor enkele eiwitten en nucleïnezuren, bouwstenen van het DNA, niet meer aanmaken; deze stopt daardoor met groeien en zich vermenigvuldigen. Het is nu ook bekend dat sulfanilamide het enzym blokkeert dat de inbouw van p-aminobenzoëzuur (in het rode vierkant) in foliumzuur verzorgt. De ruimtelijke structuur van sulfanilamide lijkt veel op die van p-aminobenzoëzuur. Beide moleculen passen goed in de werkzame kern van dit enzym. Sulfanilamide past wellicht te goed zodat het blijft plakken en de verwerking van p-aminobenzoëzuur voorkomt. Ook de structuur van het enzym (een eiwit opgebouwd uit ca. 300 aminozuren) is nu vastgelegd; zo ook de code en plaats voor de aanmaak ervan door het bacteriële DNA. Zoogdieren en dus ook mensen maken foliumzuur op een andere manier, zodat sulfanilamide de werking van ons lichaam niet belemmert.
Het onderzoek aan de sulfa’s in de eerste oorlogsjaren is bijzonder enerverend; en niet alleen doordat dokters prachtige resultaten boeken bij patiënten en oorlogsslachtoffers. De chemotherapie van Ehrlich wordt verder uitgebouwd. Men begint te denken aan het ontdekken van relaties tussen chemische structuur en klinische werking; daarmee zouden wij eenvoudig bij allerlei ziektes de juiste chemische formule voor het medicijn kunnen opstellen – vooral bij kanker. Rationeel ontwerp van geneesmiddelen. Maar dat blijkt duidelijk een brug te ver. Een ‘rationele’ kankertherapie komt niet van de grond. En er worden geen betere sulfa’s gevonden. De (latere) theorie laat juist zien dat de beste sulfa’s al waren gevonden. Een ontnuchterende conclusie.
Hoogtepunt en verder
De sulfa’s beleven dus hun hoogtepunt aan het begin van WO II. De snorkende berichten van voor de oorlog worden nog overtroffen door de ‘wonderen’ van sulfa’s in militaire hospitalen. De sulfa’s worden voor ontsmetting in de wonden gegoten en als tablet toegediend om de bacteriën ook van binnen uit te bestrijden. Zij zorgen ervoor dat de overlevingskansen door infecties en verwondingen in WO II veel groter zijn dan die in WO I. Samen met het gebruik van bloedplasma en bloedtransfusie, hart- en longchirurgie, een tetanusvaccin en middelen tegen tyfus en malaria. Maar kort daarop komt penicilline, dat veel van deze ontwikkelingen in de schaduw stelt. Vooral de prestaties van de sulfa’s.
In 1943 bereikt de productie van sulfa’s in de VS haar hoogtepunt met 8,7 miljoen pond, ca. 4000 ton. Tot ca 1960 blijven de sulfa’s belangrijke anti-infectie middelen. In de westerse wereld heeft slechts één sulfa de strijd met alle andere antibiotica overleefd: sulfamethoxazool, door Hoffmann la Roche ontwikkeld en in 1961 op de markt gebracht. Verreweg de belangrijkste toepassing is in urineweginfecties, in combinatie met trimethoprim onder namen als Bactrim, Septra of Co-Trimoxazool. Bij enkele vormen van longontsteking en als onderdeel van een HIV/AIDS therapie wordt deze combinatie ook gebruikt. Interessant is te vermelden dat trimethoprim eveneens een enzym in de aanmaak van foliumzuur blokkeert. Tenslotte mag de veterinaire toepassing van de sulfa’s niet onvermeld blijven. Het eerder genoemde Merck heeft zijn succes in de veterinaire branche te danken aan de sulfa sulfachinoxaline, het eerste voorbeeld van een geneesmiddel dat gemengd in veevoer op de markt komt (1948). Zelfs in de wereld van de landbouwchemie komen de sulfa’s tevoorschijn; het eerste voorbeeld is de onkruidverdelger Asulam van May&Baker, op de markt gebracht in 1965.
Nog niet verdwenen
Opvallend in de structuur van sulfamethoxazool is hoe dicht men ook in 1960 nog bij de oorspronkelijke formule van sulfanilamide is gebleven. De Merck Index van 2006 met alle bekende geneesmiddelen van toen noemt ruim 40 sulfa’s; de jongste stammen uit de jaren ‘70, allemaal met Domagk’s sulfanilamide als basis. In de Aziatische wereld worden nog sulfa’s toegepast voor uiteenlopende infecties. Soms worden zij gekscherend als de ‘penicilline van de arme man’ beschreven. In Nederland werden sulfa’s geproduceerd door ACF in Maarssen (van 1948 tot ca. 1971) en door Katwijk Chemie.
Bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
The First Miracle Drugs, How the sulfa drugs transformed medicine, John E. Lesch. Oxford University Press, 2007
No-nonsense guide to Antibiotics. Moira Dolan, SmartMedinfo, 2015
The American Synthetic Organic Chemicals Industry: War and Politics, 1910-1930. Kathryn Steen, The University of North Carolina Press 2014. ISBN-13: 978-1469612904 ISBN-10: 1469612909