De titel van de vorige aflevering (Hoogmoed komt voor de val) doet onvoldoende recht aan het grote belang van de sulfa’s voor de verdere ontwikkeling van de medische chemie. In feite luiden de sulfa’s juist een nieuw tijdperk in de medische geschiedenis in. Hun belang is te vergelijken met dat van eerdere grote stappen: de ontwikkeling van anesthesie; en de waardering van hygiëne samen met het gebruik van ontsmettingsmiddelen.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 10. Internationale erkenning
Aflevering 11. Hoogmoed komt voor de val
Aflevering 12. Lessen voor de toekomst
Aflevering 13. November 1921 en September 1928
Aflevering 14. De sulfa’s staan voor
Een paar cijfers geven de indrukwekkende prestaties van de sulfa’s aan.
– Het aantal doden bij geboortes in de VS loopt terug van 5-7 per duizend in 1930 naar minder dan één per 1000 in de jaren ’50.
– Ziekenhuispatiënten met longontsteking hebben vóór de sulfa’s 30% kans om te overlijden. Dat loopt terug naar 12% met de sulfa’s; en naar onder de 5% met de komst van penicillines.
– Hersenvliesontsteking is begin 20e eeuw een zeer gevreesde infectie; 70 tot 90% van de gevallen kent een dodelijke afloop. Een vaccin brengt dat terug naar ca. 30% en de sulfa’s naar ruim onder de 10%.
– Tot de komst van de sulfa’s worden infecties in enkele gevallen aangepakt met vaccins. Maar meestal met rust, goed eten en drinken en hygiëne, in afwachting van verbetering door het lichaam.
– Infecties zijn veel beter te behandelen, en patiënten met een infectie zijn niet meer de meest voorkomende gevallen in ziekenhuizen.
Opkomst van de medische chemie
Het vertrouwen in de wetenschap (chemie, bacteriologie, farmacie) groeit, en begint vanaf 1937 de medische praktijk steeds meer te veranderen. Ervaringskennis van de dokter wordt aangevuld met chemotherapie. De rol van de industrie bij onderzoek, ontwikkeling en productie van geneesmiddelen begint vorm te krijgen. De verdere ontwikkeling van vaccins komt in de verdrukking door de stormachtige opkomst van de medische chemie. Niet alleen infecties worden met medische chemie bestreden. De FDA keurt in de jaren ‘50 jaarlijks tot wel 50 nieuwe geneesmiddelen goed uit de chemie, voor een scala aan toepassingen.
Vanuit zulk optimisme pakken Howard Florey en Ernst Chain eind jaren ‘30 het werk van Alexander Fleming aan penicilline weer op. Boris Sokoloff verwoordt het in 1949 als volgt in zijn boek ‘The Miracle Drugs’: we staan nog maar aan het begin van het nieuwe tijdperk van de chemotherapie. Vroeg of laat zullen de meeste, zo niet alle ziekteverwekkende micro-organismen verslagen worden door het wapenarsenaal van de medische chemie. Ook bij tbc en lepra heeft zulk optimisme geleid tot mooie resultaten, zoals we zullen zien in volgende afleveringen. In het verlengde van de successen met sulfa’s ligt ook succesvol onderzoek aan schildklieraandoeningen en diabetes. We kunnen behandeling van jicht eraan toevoegen, evenals het behandelen van hartfalen en de ontwikkeling van plasmiddelen.
Intermezzo
Het Duitse ontwikkelingsmodel voor medicijnen was jarenlang ongeëvenaard. Aan de basis daarvan stond een nauwe en projectmatige samenwerking tussen industrie en wetenschap. Het heeft lang geduurd voordat dit model door andere landen werd overgenomen. Weliswaar was WO I een stimulans voor farmaceutisch en medisch-chemisch onderzoek in Frankrijk, Engeland en de VS; vooral door het importverbod op fijnchemicaliën en bulkmedicijnen. Ook de industrie werd erdoor gestimuleerd, maar toch kwam de Duitse suprematie op het gebied van de medische chemie niet in gevaar. Zelfs het Naziregime bracht in de jaren ‘30 geen verandering in deze voorsprong. De Duitse industrie bleef uitbreiden met vestigingen in landen als het VK en de VS. Zelfs in de jaren 1938/39 was het aandeel van Duitsland in de farmaceutische wereldhandel nog boven de 40%. De terreur waarop het Nazibewind uitliep bracht het Duitse model uiteindelijk om zeep. Maar vooral in Amerika had men intussen geleerd hoe men snel tot prestaties kon komen door nauwe samenwerking van wetenschap en industrie. Toch bleven de resultaten daarvan de eerste jaren na de oorlog nog vooral beperkt tot sulfonamiden en nauw verwante stoffen.
Halverwege de vorige eeuw is het karakter van geneesmiddelonderzoek drastisch veranderd. Industrie en wetenschap zijn de hoofdrolspelers geworden. Patenten worden van grote waarde. Het steeds grotere aantal patiënten dat met chemotherapeutica behandeld kan worden, maakt statistieken belangrijk en waardevol. De controlegroep, de placebo en het dubbelblind onderzoek komen in praktijk. Voorheen werd het nieuwe middel aan de arts aangeboden om te proberen op door hem geschikt geachte patiënten (uiteraard wel na uitvoerig laboratoriumonderzoek en proefdiertesten). Deze manier van werken leverde soms zeer tegenstrijdige conclusies op. De sulfa’s kwamen in het VK daardoor veel moeilijker op gang dan in Duitsland. Veel hangt bij deze werkwijze af van de bereidheid van de arts om het middel te gebruiken en van zijn keuze van patiënten. Maar nu wordt de regelgeving voor de toelating van nieuwe medicijnen uit de medische chemie volledig geprofessionaliseerd en steeds strenger; de (Amerikaanse) FDA loopt hierin voorop. Een nieuw middel moet niet alleen werkzaam en veilig zijn, maar ook beter dan wat er tot dan toe op de markt is.
Protocollen
De invloed van de FDA op de productie van de medicijnen krijgt in de jaren ’40 en ’50 steeds meer vorm. Twee rampen brengen de komst van Good Manufacturing Practices (GMP) in een stroomversnelling (werken volgens geprotocolleerde, controleerbare en gevalideerde procedures). De eerste is de al in aflevering 9 genoemde ramp met Elixir Sulfanilamide. De tweede ramp, met honderden doden en gewonden tot gevolg, komt door een batch sulfamethoxazool verontreinigd met fenobarbital (Luminal, kalmeringsmiddel, anti-epilepticum). Het overkomt de Winthrop Chemical Company in december 1940.
Eind jaren ‘50 beginnen publicaties over bijwerkingen, verkeerd gebruik en resistentie de overhand te krijgen in de literatuur over sulfa’s en chemotherapie. Resistentie komt vanaf 1943 nadrukkelijk op de agenda vanuit militaire hoek. De sulfa’s worden in het leger op grote schaal preventief gebruikt, een ideale voedingsbodem voor het ontstaan van resistentie. Deze komt als eerste aan het daglicht bij de behandeling van gonorroe en infecties met streptokokken. Naderhand komt daar resistentie bij tegen de veroorzaker van hersenvliesontsteking. Toch is tot ca. 1960 resistentie geen echt groot probleem. Al begint rond die tijd het enthousiasme over wondermedicijnen en het naderende einde van alle ziektes uit te doven, en plaats te maken voor nuchterheid. Men raakt ervan overtuigd dat ziektes wel heel goed te bestrijden zijn, maar dat ze ons zullen blijven lastig vallen door van aard en karakter te veranderen.
Van nuchterheid naar bescheidenheid
Dan gebeurt de ramp met Softenon en nuchterheid maakt plaats voor bescheidenheid. Nog versterkt doordat rond dezelfde tijd het boek ‘Dode Lente’ (Silent Spring) van Rachel Carson verschijnt; en doordat grootschalig onderzoek naar het bestrijden van kanker en hartaanvallen geen resultaat oplevert. Er dreigt nu juist het omgekeerde: wantrouwen in de chemische industrie en de chemotherapie. Pas vanaf de jaren ‘80 van de vorige eeuw komt het vertrouwen weer terug. Ook gebruiken we dan weer de term chemotherapie, maar nu bij de behandeling van kanker. Overigens in de betekenis die de term al bij Ehrlich had: doelgericht gebruik van de medische chemie, niet voor symptoombestrijding maar voor genezing. Ook beginnen onderzoekers weer te denken aan een rationeel ontwerp van medicijnen, op basis van onze kennis van processen in de biologische cel. Al zijn echte successen via deze benadering nog steeds niet geboekt. Misschien is een uitspraak van Richard Roblin van American Cyanamid uit 1950 zelfs nu nog van toepassing: we weten nog te weinig van de processen in de cel om op basis daarvan medicijnen rationeel te kunnen ontwerpen. Volgens hem staan screening van lange reeksen moleculen, goed opletten en geluk aan de basis van succes. Toch geeft het voortschrijdend inzicht in de processen van de cel ons telkens weer inspiratie voor nader onderzoek. De successen die daaruit voortkomen zijn nogal eens onvoorspelbaar en onverwacht; maar dat geeft ons alleen maar reden om te volharden.
Bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
The First Miracle Drugs, How the sulfa drugs transformed medicine, John E. Lesch. Oxford University Press, 2007
No-nonsense guide to Antibiotics. Moira Dolan, SmartMedinfo, 2015
The American Synthetic Organic Chemicals Industry: War and Politics, 1910-1930. Kathryn Steen, The University of North Carolina Press 2014. ISBN-13: 978-1469612904 ISBN-10: 1469612909
The Miracle Drugs, Boris Sokoloff, Ziff-Davis Publishing Co, 1949.