Hoe is die penicillineschimmel nu precies in de petrischaal van Alexander Fleming terecht gekomen? En waardoor waren de omstandigheden op dat moment zo gunstig voor het doden van de stafylokokken? Tot op de dag van vandaag is dat niet precies duidelijk. Eén van de oorzaken van het mysterie is dat veel onderzoekers de ontdekking van Fleming niet konden reproduceren.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 12. Lessen voor de toekomst
Aflevering 13. November 1921 en september 1928
Aflevering 14. Raadsels en toeval
Aflevering 15. Antibacteriële middelen uit het verleden
Aflevering 16. De sulfa’s staan voor
Raadsel van de stafylo-kokken opgelost?
Pas in 1964 komt Ronald Hare, oud-medewerker van Fleming, met een plausibele verklaring. Hoewel ook daarmee de herkomst van de penicillineschimmel nog steeds een raadsel is. Nog eens versterkt door het feit dat de betreffende schimmel tamelijk zeldzaam is en (achteraf gezien) relatief veel penicilline aanmaakt. De beste verklaring is dat sporen van de schimmel afkomstig zijn van het laboratorium op de verdieping beneden het lab van Fleming; daar wordt veel onderzoek aan schimmels gedaan. Sporen zouden door het raam naar binnen zijn gewaaid. Niet onmogelijk, want zwevende schimmelsporen treffen we overal aan. Komen binnenwaaien is toeval nummer één. Vervolgens moeten de omstandigheden gunstig zijn voor de ontwikkeling van de sporen tot een groeiende schimmel; en ook de stafylokokken moeten zich hebben kunnen vermenigvuldigen. Voor het eerste is 20oC optimaal en voor het tweede is 35oC het beste.
Toeval nummer twee is dan dat Fleming, voordat hij op vakantie gaat, de petrischaal met de stafylokokken niet in de broedstoof plaatst. Dat is gebruikelijk, zodat de bacterie onder gecontroleerde omstandigheden kan groeien. Maar Fleming’s schaal staat open en bloot op de labtafel. Eind juli 1928, met Fleming op vakantie, is er een periode van 9 dagen met voor de tijd van het jaar lage temperaturen; gunstig voor de ontwikkeling van de penicillinesporen tot een groeiende schimmel en de productie van penicilline. Daarna wordt het heerlijk zomerweer zodat de stafylokokken de kans krijgen zich te ontwikkelen. Vervolgens kan Fleming bij terugkeer in het lab de waarneming doen dat de groei van stafylokokken stokt bij het punt waar er contact is met de penicillinevlek.
De ontdekking van Fleming heeft veel teweeg gebracht
Milton Wainwright, microbioloog aan de Universiteit van Sheffield, heeft veel werk gedaan om de historie van de ontdekking van penicilline boven water te krijgen; zie zijn boek Miracle Cure: The Story of Penicillin and the Golden Age of Antibiotics uit 1990. Hij heeft zelfs de oorspronkelijke publicatie van Fleming proberen te herschrijven. Interessant ook is zijn publicatie over de vraag hoe de wereld eruit zou zien als Fleming de penicilline niet had ontdekt. Eén van zijn conclusies is dat er maar een kleine kans zou zijn dat iemand anders de ontdekking op enig moment zou hebben gedaan. Gezien het tijdschrift (Saudi Journal of Biological Sciences) waarin Wainwright deze gedachtenspinsels publiceerde zal het hem de nodige moeite hebben gekost een uitgever te vinden. Erg wetenschappelijk is het dan ook niet.
Zijn claim dat penicilline nooit zou zijn ontdekt of ontwikkeld in rationeel opgezette onderzoekprogramma’s is uiteraard omstreden, maar ook niet onredelijk. De chemische structuur van penicilline is en blijft verrassend. Na de Tweede Wereldoorlog is een grote zoektocht op gang gekomen naar micro-organismen die meer penicilline kunnen maken dan de schimmel van Fleming (zie latere afleveringen). Hierbij ontdekt men een reeks andere antibiotica, allemaal afkomstig van micro-organismen. Maar deze hele zoektocht zou men nooit hebben ondernomen zonder Fleming’s ontdekking. In die tijd werden bacteriën en verwante micro-organismen vooral als gevaarlijk beschouwd; niet als voor de hand liggende leveranciers van levensreddende medicijnen. Bovendien is de chemische variatie in antibiotica uit micro-organismen verrassend groot; we kunnen ons bijna niet voorstellen dat iemand van daaruit het penicillinemolecuul zou willen ontwerpen. We hebben bijna alle belangrijke antibiotica ontdekt door screening van heel veel micro-organismen; gevolgd door chemische bewerking van deze stoffen. De sulfa’s zijn tientallen jaren lang de enige echte synthetische antibiotica gebleven.
Antibiotica als overlevings-middel
Om het raadsel nog wat groter te maken: we weten nog steeds niet zeker waarom micro-organismen antibiotica maken. En dan zien we nog af van de vraag waarom ze zulke ingewikkelde chemische structuren hebben. Selman Waksman, ontdekker van streptomycine en Nobelprijswinnaar in 1952, suggereerde dat ze dienen als overlevingsmechanisme in de evolutie. Maar klopt dat wel? Er zijn maar weinig micro-organismen, zegt men dan, die antibiotica produceren. Zó weinig dat ze geen algemeen principe kunnen vertegenwoordigen. Bovendien blijken organismen in de natuur maar bijzonder weinig antibioticum te produceren. Eigenlijk kunnen ze alleen flink produceren in het laboratorium onder ideale omstandigheden. Zeker, micro-organismen in de farmaceutische industrie hebben tegenwoordig een hoge productiviteit; maar dat is altijd het resultaat van (genetische) manipulatie van het organisme, gericht op maximale aanmaak van het antibioticum.
Maar misschien heeft Waksman wel gelijk. Hoeveel antibiotica heeft een micro-organisme eigenlijk nodig om zich te verdedigen tegen andere micro-organismen als stafylokokken? Minieme hoeveelheden. Bovendien – die antibiotica zijn er ter preventie, ze hoeven net als een vaccin bij de mens alleen maar de eerste aanval af te slaan. Dan gaat het dus niet om grote aantallen boosdoeners, zoals bij een infectie. Iets dergelijks kunnen we ons voorstellen bij het overleven van een worm in de composthoop, bij uitstek de plek waar miljarden micro-organismen bezig zijn biomoleculen af te breken. Dieren en mensen hebben velerlei antibiotica in en bij hun lichaamsopeningen; daarmee kunnen ze voorbijkomende bacteriën aanpakken. Ook hier gaat het steeds om minieme hoeveelheden, vele malen minder dan bij een echte infectie. En we weten tegenwoordig ook dat veel méér micro-organismen antibiotica aanmaken dan men vroeger dacht. Waarschijnlijk maakt elk levend organisme ze. Maar de hoeveelheden kunnen zó klein zijn dat we ze pas kort geleden hebben kunnen aantonen; of we kenden de stof al wel maar hebben pas kort geleden ontdekt dat het gaat om een afweermiddel.
Meer productiviteit onder stress
Kort geleden ontdekten onderzoekers van de Universiteit van Leiden dat Streptomyces griseus (de bacterie die streptomycine aanmaakt) extra antibiotica produceert wanneer deze in zijn omgeving weinig voedsel en veel concurrenten heeft. In een voedselrijke omgeving zijn er juist zoveel mogelijk interacties met andere micro-organismen; dat vergroot de kans op uitwisseling van genetisch materiaal en de vorming van nieuwe mutanten. Inderdaad, onder stress gaan micro-organismen meer antibioticum aanmaken; en stress aanbrengen is precies wat we doen in het laboratorium en de fabriek, wanneer we de productie flink willen opvoeren.
Bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
Ronald Hare, The Birth of Penicillin and the Disarming of Microbes, George Allen & Unwin, London 1970, https://www.jic.ac.uk/blog/why-do-microbes-produce-antibiotics/ John Innes Institute, 10-4-2019
Daniel Rozen and Gilles van Wezel, Proceedings of the National Academy of Sciences USA on 28 July 2015. New insights into the production of antibiotics by bacteria (phys.org)