Productie en zuivering van penicilline zijn uiteindelijk gelukt aan een team van de Universiteit van Oxford. Een vreemd team echter; het vormt nooit een eenheid. We hebben het over Ernst Chain, Howard Florey, Norman Heatley, Margaret Jennings en Edward Abraham. Hun onderzoek is het enige dat hen bindt. Hun achtergrond en opleiding, en de start van hun carrières is uitvoerig beschreven in een aantal boeken. We geven hier een kort resume.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 15. Antibacteriële middelen uit het verleden
Aflevering 16. De sulfa’s staan voor
Aflevering 17. Het Oxford team
Aflevering 18. De sulfa’s verslagen!
Aflevering 19. De slag om Engeland
Howard Florey (1898-1968) is een Australiër, type ‘ruwe bolster blanke pit’. Hij studeert medicijnen aan de universiteit van Adelaide en komt in 1921 naar Oxford om in 1924 zijn eerste graad (Bachelor) te halen. Vervolgens gaat hij naar Cambridge om daar met een beurs van de Rockefeller Foundation zijn doctorsgraad (Ph.D.) te behalen. Een verblijf van 10 maanden in de VS is onderdeel van deze opleiding. In 1932 wordt hij benoemd tot hoogleraar pathologie aan de Universiteit van Sheffield. In 1935 gaat zijn droom in vervulling met de benoeming tot hoogleraar pathologie in Oxford. Eigenlijk past hij met zijn onbehouwen karakter en zijn onafscheidelijke Australische accent helemaal niet in het Oxford van die tijd. Zijn doortastendheid en wetenschappelijke prestaties houden hem echter overeind. Hij moet onevenredig veel tijd besteden aan het vinden van geld voor onderzoek, laboratorium en medewerkers. De Rockefeller Stichting is regelmatig zijn redder in de nood. Over zijn rol in het opnieuw op gang brengen van het onderzoek naar penicilline lopen de verhalen uiteen. Veel geschiedschrijvers gaan ervan uit dat zijn rol vooral achteraf is ingevuld, naar aanleiding van de successen van penicilline.
Ernst Chain (1906-1979) wordt geboren in Berlijn in een uit Oost-Europa afkomstig joods gezin. Evenals zijn vader wordt Chain chemicus; hij studeert in 1930 af aan de Friedrich Wilhelm Universiteit. Deels vanwege het opkomende nazisme oriënteert hij zich op voortzetting van zijn carrière in het buitenland. Via Parijs komt hij in 1933 in Engeland terecht. Hij vergeeft het zichzelf nooit dat hij zijn moeder niet heeft kunnen redden van de dood in een Duits concentratiekamp. Na twee jaar Cambridge komt hij naar Oxford om lector pathologie in de groep van Florey te worden. Hier werkt hij aan slangengif, de groei van tumoren en lysozymen. Het laatste onderwerp zet hem op het spoor van het werk van Fleming. Hij stelt ondubbelzinnig vast dat lysozym een enzym is en bepaalt ook de bruto formule ervan. Ook stelt hij vast dat de antibacteriële werking berust op het lek prikken van de celwand van de bacterie. Het is inmiddels 1938. De samenwerking met zijn baas Florey is hobbelig. De karakters lopen nogal uiteen. Chain is beschaafd, speelt piano en spreekt vijf of zes talen. Hij is een aantrekkelijk personage met zwarte krullen en een snor. Binnen de organisatie gedraagt hij zich naar het model van de Duitse hiërarchie. Medewerkers moeten doen wat hij zegt, erkentelijkheid is er niet bij en naar meerderen is hij overdreven aardig. Evenals Florey dus niet ‘typically English’.
Norman Heatley (1911-2004) is juist op en top een Engelsman. Hij komt uit Suffolk en is een groot liefhebber van zeilen. Hij studeert natuurwetenschappen in Cambridge en promoveert daar in 1936. Na zijn promotie wordt hij aangenomen door Chain in Oxford. Maar hun karakters passen helemaal niet bij elkaar. In het team is Heatly de man met de gouden handjes. Een echte analyticus en uitermate handig in het in elkaar zetten van apparatuur en experimentele opstellingen. Alle bibliografen schrijven dat penicilline nooit van de grond zou zijn gekomen zonder de grote vaardigheden van Heatley. De persoonlijke verhouding met Chain is zó slecht dat hij alleen met Chain aan penicilline wil werken als directe medewerker van Florey. En die samenwerking houdt meer dan 30 jaar stand.
Margaret Jennings-Fremantle (1904- 1994) komt in 1936 in dienst bij Florey. Ze doet vooral dierproeven, maar speelt een hoofdrol in het gladstrijken van de onvolkomenheden van Florey. Ze legt uit wat hij echt bedoelt als deze zich weer eens ondiplomatiek heeft uitgelaten en zorgt ervoor dat zijn publicaties leesbaar en perfect Engels worden. In 1967 komt het tot een huwelijk tussen de twee. Florey’s eerste vrouw is dan overleden en Margaret is gescheiden.
Edward Abraham (1913- 1999) komt onverwacht en op het laatste moment in 1940 het team in Oxford versterken. Hij is als chemicus gepromoveerd in Oxford. Daar slaagt hij er als eerste in het al genoemde lysozym te kristalliseren, waardoor de ruimtelijke structuur in 1966 door David Phillips vastgesteld kan worden. Door oorlogsomstandigheden moet hij zijn onderzoek in Stockholm afbreken. De Rockefeller Stichting financiert zijn aanstelling.
Het werk aan lysozym is klaar
Hoe in 1939 het onderzoek aan penicilline weer op gang komt staat niet eenduidig vast. Volgens Florey is het naar aanleiding van een zoveelste verzoek om geld aan de Rockefeller Stichting. Het antwoord luidt dat de omstandigheden wel erg moeilijk zijn en dat hij met een zeer sterk meerjarig voorstel moet komen om enige kans te maken. De beste kans biedt een onderzoek naar antibacteriële stoffen, de antibiotica; samen met Chain. Het werk van Chain aan lysozym is eigenlijk klaar; maar met betrekking tot penicilline blijft hij met dezelfde vragen en problemen zitten als Fleming indertijd. Begin 1938 stuit Chain op de publicaties van Fleming over penicilline. Ook hij denkt dat penicilline de celwand van bacteriën lek prikt, net als lysozym. Maar dan wel de celwand van de gevaarlijke stafylokokken. Misschien is penicilline een analoog van lysozym, afkomstig van een schimmel en niet van lichaamsvocht als snot, speeksel of tranen? Chain denkt ook aan de mogelijkheid van een gemeenschappelijk onderdeel of molecuul in de celwand van schadelijke bacteriën; het is de moeite waard om dat te isoleren en te karakteriseren.
Hoe dan ook, Chain heeft de schimmel nodig. Gelukkig hebben aan de overkant van de gang zijn collega’s Margaret Campbell-Renton en Georges Dreyer de schimmel nog in cultuur. Jaren in leven gehouden na een mislukt onderzoek naar bacteriofagen; en nu in gebruik om ongewenste bacteriestammen te verwijderen bij hun onderzoek naar influenza. Terug in zijn eigen lab lukt het Chain niet de resultaten van Fleming te reproduceren. Hij komt tot de conclusie dat penicilline geen enzym kan zijn – het is een enkelvoudig molecuul. Dat het instabiel is kan volgens hem geen reden zijn om het niet te kunnen isoleren, te zuiveren en te karakteriseren. Als je het kunt bewaren in de ijskast moet een goed chemicus dat voor elkaar kunnen krijgen. En Fleming en zijn collega’s waren geen goede chemici, in de ogen van Chain. Met de gouden handjes van Heatley erbij haalt hij zijn gelijk.
Een gedurfd voorstel
Terwijl Chain zo het penicillinewerk weer op gang brengt is de financiering nog steeds zeer precair. Florey ontvangt enige financiële ondersteuning uit diverse Engelse bronnen, maar moet in ruil daarvoor wel allerlei diensten van medische aard leveren, in voorbereiding op de oorlog met Duitsland. De aanvraag bij de Rockefeller Stichting moet toch echt de doorslag geven. Het voorstel gaat op 6 september 1939 de deur uit, drie dagen nadat Groot-Brittannië de oorlog heeft verklaard aan Duitsland. De hand van Chain in Florey’s aanvraag is duidelijk te herkennen: productie, winning en zuivering van penicilline moeten in een paar maanden te doen zijn. Zo optimistisch zou Florey het nooit hebben durven stellen. Of het heeft geholpen bij de uiteindelijke toekenning weten we niet. Feit is dat op 1 maart 1940 het geld voor het eerste jaar beschikbaar komt. De aanvraag is voor drie jaar. Het geld is bestemd voor onderzoek aan antibacteriële producten waaronder penicilline; en ook aan actinomyceten (bodembacteriën die via hun mycelium antibiotica produceren, bijvoorbeeld streptomycine). Door de oorlogsomstandigheden komt een andere, nu bekende, naam plotseling in beeld: Edward Abraham. Hij werkte met een Rockefeller beurs in Stockholm, maar komt nu, met dat geld, naar de groep van Florey.
Bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
The Mould in Dr Florey’s Coat. Eric Lax, Abacus 2004. ISBN 978-0349-11768-3
Discovering: Inventing and Solving Problems at the Frontiers of Scientific Knowledge, 1st Edition by Robert Scott Root-Bernstein ISBN-13: 978-0735100077 ISBN-10: 0735100071 Replica books 1997
P.Bol, Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1999; 143:365-9