In 2019 keurde de Amerikaanse FDA één nieuw antibioticum goed: lefamuline tegen longontsteking. Het is op de markt als Xenleta. De historie van dit medicijn is exemplarisch. Het laat duidelijk de moeilijkheden zien in de zoektocht naar, en de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Ook het maken van een nieuw antibioticum tot een commercieel succes blijkt uitermate lastig. De parallel met ‘s werelds meest succesvolle antibiotica, de penicillines is hier en daar frappant. En de chemie is indrukwekkend ingewikkeld.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 49. Verder met de oude wapens?
Aflevering 50. Resistentie nader bekeken
Aflevering 51. Het relaas van lefamuline, zo gaat het ook niet
Aflevering 52. Zicht op nieuwe middelen??
Aflevering 53. Als de chemie verliest
Big farma neemt afscheid
Het relaas begint in 1950 met de ontdekking van pleuromutiline, een stof met bacteriedodende werking geïsoleerd uit paddenstoelen. Dit is al de eerste parallel met penicilline, ook ontdekt als bacteriedoder uit een schimmel. De naam pleuromutiline is onduidelijk; misschien wordt bedoeld dat deze de pleuris (ontsteking van het longvlies) mutileert (verstoort). Pleuromutiline hoort bij de chemische familie van de terpenen, die eerder aan olie doen denken dan aan antibiotica. De Zwitserse firma Sandoz, een van de oude vertegenwoordigers van de big farma familie, brengt twee afgeleiden op de markt: tiamuline (1979) en valnemuline (1999). Beide als veterinair antibioticum. De Engelse firma GlaxoSmithKline, GSK, ook van de big farma familie, ontwikkelt een humaan toepasbare variant: retapamuline. Helaas alleen in de vorm van een zalfje. Het grote succes van de penicillines en de nauw verwante cefalosporines staat verdere ontwikkeling in de weg.
Met alle lawaai rond resistentie komt rond de eeuwwisseling de belangstelling terug. Maar de ontwikkelingen gaan big farma veel te langzaam. Binnen Sandoz is een team dan al jaren bezig met lefamuline, een andere stof uit de pleuromutiline familie. In 2006 krijgen zij de kans zelfstandig door te gaan. Hun bedrijf krijgt de naam Nabriva. (Intussen is de naam Sandoz veranderd in Novartis door de fusie met Ciba Geigy – een van de twee Zwitserse big farma bedrijven, het andere is Hoffmann la Roche). De verzelfstandiging van dit team is een voorbeeld van een bewuste industriële strategie van die tijd. De grote laboratoria worden duur en bureaucratisch; ze leveren steeds minder resultaten. Ook een waarschuwing voor overheden die misschien zelf medicijnen willen gaan ontwikkelen. Verzelfstandiging in kleinere toegewijde firma’s geeft wellicht meer kansen. En bij succes kan de grote broer nog altijd te hulp schieten; of het bedrijf terugkopen. Als de mutiline-activiteiten worden verzelfstandigd in 2006, wordt datzelfde jaar ook voor het eerst het molecuul lefamuline in elkaar gezet en geregistreerd. Een verrassend snel succes.
Hoe ziet het succes er uit?
Na 2006 hebben de onderzoekers 13 jaren nodig om te bewijzen dat lefamuline een oraal toepasbaar en veilig geneesmiddel is. Bovendien moeten ze een efficiënt en betrouwbaar productieproces op poten zetten, tijdrovend werk. Hier liggen een tweede en derde parallel met de penicillines. In beide productgroepen berust de bacteriedodende werking op één deel van het molecuul; roze gemerkt in de formules. Veranderingen in deze zogenoemde kern doen de werking teniet. De kern is dan ook het punt waarop bacteriën hun wapens, enzymen, op af sturen en resistentie ontwikkelen. Bij de penicillines is dat het rood aangegeven deel. Van lefamuline is nog geen resistentie bekend. Het aantal toepassingen is nog erg klein, maar de verwachtingen zijn hoog gespannen. Het werkingsmechanisme is principieel anders dan dat van alle andere antibiotica. Lefamuline grijpt aan op het ribosoom (DNA onderdeel) en blokkeert de aanmaak van een aantal essentiële bacteriële eiwitten.
Bij zowel penicillines als pleuromutilines wordt de kern gemaakt door het laten groeien van de natuurlijke schimmel in een geschikt medium; en door dit werkpaard aan te zetten tot maximale productie. Voor de penicillines zijn deze fermentatieprocessen eindeloos geoptimaliseerd. Voor de mutilines is nog een weg te gaan. Chemische synthese is tot nu toe commercieel onhaalbaar. In de chemische literatuur staat weliswaar een aantal ingenieuze syntheses van de kernen. Maar ze zijn allemaal ver verwijderd van commerciële relevantie. De kernen op zich zijn niet geschikt om toe te dienen als geneesmiddel. Daarvoor zijn allerhande zijgroepen nodig, blauw aangegeven in de formules. Het aantal varianten hierbij is eindeloos. De zijgroepen zijn onder meer nodig voor een goede toedieningsvorm, om de bloedspiegel op een goed niveau te krijgen, om afbraak in maag, lever of darmkanaal te beperken, om de houdbaarheid te verbeteren. En om vele andere secundaire functies.
De doorzetters
Frappant in de ontwikkeling van lefamuline is dat vanaf de start in 2006 alle stappen tot aan de toekenning door FDA zijn uitgevoerd door kleine en middelgrote firma’s. Big farma komt er niet aan te pas; hoewel we niet altijd precies weten wie de eigenaar is van de deelnemende bedrijven. De productie op schaal van de zijgroep, zie de formule, is verre van eenvoudig. Sandoz heeft nog veel octrooien in bezit en doet moeilijk. Nabriva schakelt een aantal kleine contractresearch firma’s in om de ingewikkelde stereochemie onder de knie te krijgen. (Voor de chemisch onderlegde lezer: er zijn drie chirale centra, dus 8 mogelijke stereo-isomeren; scheiding vindt plaats via chirale kolomchromatografie en uiteindelijk door selectieve kristallisatie). Zo krijgen ze voldoende materiaal in handen voor de eerste kleinschalige klinische tests.
Ze huren oudgedienden van grote firma’s in om de grootschalige klinische testen (fase 3) te organiseren. Ze moeten naar de beurs om een en ander te financieren. De grotere hoeveelheden product, kilo’s, zorgen voor veel nieuwe problemen. Tot dan kopen ze de kern, het pleuromutiline, nog steeds van Sandoz. Dit bedrijf gebruikt het betreffende fermentatieproces voor de productie van veterinaire antibiotica (zie boven). Maar het Amerikaanse bedrijf Eli Lilly, weer één van de big farma familie, neemt die activiteiten over; en Nabriva krijgt te horen dat ze hun geluk maar elders moeten zoeken.
Lefamuline op fabrieksschaal
Ze komen uit bij SEL Biochem Xinjiang in China. Dat is momenteel de grootste producent van pleuromultiline ter wereld, geheel bedoeld voor het veterinaire product tiamuline. Ze hebben in sneltreinvaart de productkwaliteit en de controlesystemen op het hoge niveau van humane geneesmiddelen gebracht. Via India komt men uit bij het Ierse Arran voor de productie van flinke hoeveelheden van de zijgroep. Arran is een dochteronderneming van het eveneens Ierse Almac; zij hebben in een eerder stadium al kleinere hoeveelheden van dit product van farmaceutische kwaliteit voor Nabriva gemaakt.
Met kern en zijgroep in voldoende hoeveelheid in handen moeten ze het probleem van de koppeling van beide oplossen. Opnieuw een parallel met de penicillines: daar heeft de koppeling van kern en zijketen honderden chemici jarenlang bezig gehouden. Het Portugese Hovione, bekend om zijn producties van generieke medicijnen, klaart de klus in zijn Ierse fabriek. Ooit gekocht van Pfizer, ook een vertegenwoordiger van de big farma. Tijd en geld raken op, dus Hovione moet stappen overslaan in het traject van labschaal naar fabrieksschaal. Voor het maken van de tablet gaat men weer bij het Ierse Almac te rade. Tabletteren van antibiotica is lastig omdat de medicinale dosis vaak groot is. Dan moet er 600 milligram in een tablet, terwijl die toch handzaam moet blijven. Tenslotte wordt er ook een steriele injecteerbare formulering van lefamuline ontwikkeld. Voor de productie daarvan is er opnieuw een logistiek hoogstandje nodig, nu met partners uit Italië en Noorwegen. Twee weken na de FDA goedkeuring als medicijn zijn er genoeg tabletten en injecties voor de patiënten.
Alle moeite voor niets?
Na zo veel inspanningen is succes toch wel verdiend? Helaas, het verhaal heeft nog lang geen happy end. De verkopen in het eerste kwartaal van 2020 bedragen een magere €140.000. De notering aan de Nasdaq in New York komt in gevaar: in drie jaar tijd daalt de koers van een gezonde $12,50 naar minder dan één dollar. De grote paradox bij nieuwe antibiotica is dat de dokters ze liever niet toepassen; dan hebben ze in geval van grote nood nog een middel achter de hand. Door de specifieke werking van lefamuline vinden ze dit een ideaal middel voor die noodgevallen. Ook al omdat toediening zowel mogelijk is in de vorm van een tablet als van een injectie. Faillissement ligt om de hoek – zoals al is gebeurd bij veel kleine firma’s in de antibioticaontwikkeling. Nabriva ontslaat het grootste deel van haar verkoopteam, en meer dan een derde van haar 200 medewerkers. De coronacrisis maakt het alleen maar erger.
De zeer gemotiveerde betrokkenen blijven optimistisch. De uitdagingen die ze hebben moeten overwinnen waren dan ook enorm. Als ze slagen is de voldoening vaak groter dan bij een bonus of salarisverhoging. Eén van de directieleden zegt het zo: ‘In grote bedrijven heb je telkens weer belangrijke beslismomenten. Voldoet de ontwikkeling niet aan de eisen van dat moment dan is het einde oefening. In kleine firma’s verzet je de bakens en ga je de nieuwe uitdaging aan.’ Nabriva zoekt nu naar goedkeuring in China. En naar mogelijke toepassing bij de longontsteking die vaak optreedt bij corona. Het laatste nieuws is dat het Chinese APICDMO lefamuline produceert in een hoeveelheid van 500 kg per maand.
Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
Lijst van door de FDA goedgekeurde middelen 1999-2021
One molecule’s journey from discovery to market. C&E News, juni 2020.
Lefamuline (1061337-51-6) Manufacturer Factory APICDMO