Bij een 100-jarige oorlog is het na verloop tijd niet altijd meer even duidelijk waarom en wanneer het allemaal precies is begonnen. Ook de mogelijke afloop raakt soms uit zicht. In de strijd tussen chemie en bacterie lijkt de chemie aan de verliezende hand. Steeds meer biologische preparaten worden toegelaten als nieuwe geneesmiddelen. Maar daar zitten geen antibiotica bij. En bovendien: schijn bedriegt. In de wereldwijde zoektocht naar betere geneesmiddelen en nieuwe antibiotica is de rol van de chemie nog nooit zo groot geweest als nu.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 51. Het relaas van lefamuline, zo gaat het ok niet
Aflevering 52. Zicht op nieuwe middelen??
Aflevering 53. Als de chemie verliest
Aflevering 54. Als chemie en biotech samen optrekken
Aflevering 55. Antibiotica en onze maag-darmflora
Natuurlijke en synthetische stoffen
Chemie en medicijnen zijn al eeuwenlang verbonden. We zien af van de alchemie en nemen de 19de eeuw als startpunt. Planten zijn tot dan de belangrijkste leverancier van geneesmiddelen. Maar in de 19e eeuw slaagt de chemie erin, een aantal belangrijke actieve bestanddelen zuiver en controleerbaar op kwaliteit in handen te krijgen. Het gaat om bekende voorbeelden als kinine en morfine. Aspirine hoort ook thuis in dit rijtje; maar daar gaat de chemie weer een stapje verder door het natuurproduct aan te passen voor een betere werking.
Daarna volgt al snel een aantal volledig synthetische producten als ether en chloroform als narcosemiddelen, fenol als desinfectiemiddel en de barbituraten als rustgevers. In dit koloniale tijdperk zien we rond 1900 veel activiteit van de chemie rond tropische ziektes. Hieruit ontstaan bekende synthetische antimalariamiddelen als pamaquine (1926), mepacrine (1932) en later chloroquine (1943) en paludrine (1946) als vervangers van kinine. Salvarsan is de opmaat voor het hoogtepunt van de bijdrage van de synthetische chemie aan de gezondheidszorg: de sulfa’s uit de Duitse kleurstoffenindustrie.
Vooral het enorme aantal mogelijkheden om te vouwen maakt de biologie aanzienlijk complexer dan de chemie. Elke vouwing kan andere eigenschappen hebben.
Klik om te vergroten.
Een meer bescheiden rol
Binnen de antibiotica komt de synthetische (industriële) chemie daarna op een iets bescheidener plek. Complexe natuurproducten als penicilline en streptomycine blijken zeer succesvolle medicijnen. De chemie zorgt voor talrijke aanpassingen, waardoor deze producten tientallen jaren in gebruik kunnen blijven. Toch blijft de synthetische organische chemie een vooraanstaande plek innemen. Zoals bij de ontwikkeling van chinolonen en oxazolidinen, en enkele op zich zelf staande producten. Buiten het terrein van de antibiotica speelt de synthetische organische chemie tot op dag van vandaag nog steeds een belangrijke rol; met veel kankermedicijnen, antidepressiva, bloeddrukverlagers, maagzuurremmers en heel veel andere middelen. Hier zien we ook parallellen met de antibiotica, zoals bij de steroïden. Ook hier vormen natuurproducten de basis, en worden vele chemische modificaties toegepast. De middelen worden gebruikt bij geboorteregeling, ter bestrijding van reuma en als koortsremmers.
Een dieptepunt
Achteraf bezien is het onbegrijpelijk dat het drama met thalidomide (Softenon) heeft kunnen gebeuren, in de jaren ‘60 van de vorige eeuw. De relatie tussen fysiologische activiteit en moleculaire asymmetrie is immers al meer dan 100 jaar bekend. Getuige de Nobelprijs voor onze Van ‘t Hoff in 1901. En gezien de enorme belangstelling begin vorige eeuw voor suikers met al hun stereo-isomeren; en de daarmee gepaard gaande verschillen in smaak, voedingswaarde en fysiologische activiteit. Toch zijn er tot aan het eind van de afgelopen eeuw nog geneesmiddelen op de markt die bestaan uit 50/50 mengsels van links- en rechtsdraaiende moleculen. En dat terwijl de eisen op zuiverheid al decennialang ver boven de 95% liggen. Ja, het is lastig links en rechts uit elkaar te halen. De natuur heeft daar overigens geen enkele moeite mee.
De argumenten om met de mengsels door te gaan zijn verbazingwekkend. Het lichaam zal zelf wel kiezen of de linkshandige dan wel de rechtshandige vorm het genezende werk gaat doen; het zal de onnodige vorm afbreken en afvoeren. Bij thalidomide ging dat dus radicaal fout. De onnodige vorm is teratogeen voor het embryo. De andere doet overigens prima de gewenste werking in het voorkomen van misselijkheid bij zwangere vrouwen. Een ander, merkwaardig argument, betreft octrooibaarheid. Jarenlang is het onmogelijk in de VS om een patent te krijgen op de links- of rechtsdraaiende vorm van een product als het 50/50 mengsel al bekend en beschreven is. Het proces om links en rechts uit elkaar te halen is wel octrooieerbaar. Maar zo’n procespatent is natuurlijk veel zwakker dan een stofpatent. Mede dank zij het eminente werk van professor Ariëns van de Universiteit van Nijmegen zijn de rollen nu omgekeerd. Een mengsel van linkse en rechtse moleculen mag nu op de markt worden gebracht, als van beide vormen is aangetoond dat ze veilig en nuttig zijn. En alle landen kennen nu patenten toe aan deze zogenoemde optisch (of ook wel chiraal) zuivere producten.
Chemie als spelbepaler
Zoals we in de volgende aflevering in meer detail zullen laten zien, neemt het aantal biologische preparaten in het arsenaal aan medicijnen de laatste jaren behoorlijk toe. In de periode 2014-2021 zijn 25% (96 t.o.v. 396) van de door de FDA toegelaten nieuwe medicijnen biologische preparaten. In de 20 jaar daarvoor is het 17% (84 van de 490). Het verschil tussen chemische en biologische preparaten is niet erg strikt. Het belangrijkste verschil is dat de taal van de chemie, de structuurformules en de atomaire opbouw, tekort schiet voor de biologische producten. Hun chemische structuur is aanzienlijk ingewikkelder; en de ruimtelijke structuur is belangrijker dan bij de bekende structuurformules van de chemie. Voortschrijdend inzicht kan de twee wellicht weer tot elkaar brengen.
Van groter belang is de rol die de chemie in de loop der jaren heeft ingenomen in alle aspecten van ontwikkeling, productie en toepassing van medicijnen. Om te beginnen bij het blootleggen op moleculair niveau van alle levensprocessen; en van het begin en verloop van ziektes. Moleculaire biologie is een vergelijkbare term en laat nog eens zien hoe chemie en biologie steeds meer verweven raken. Nu overigens vaak Life Sciences genoemd. Van minstens zo groot belang zijn alle chemicaliën die ons in staat stellen diagnoses te stellen door in de cel of in het lichaam te kijken (contrastvloeistoffen, biomarkers). De collega’s van de natuurkunde (instrumentmakers, elektronici, ict’ers ) zijn hierbij van minstens zo grote betekenis als de chemici.
Chemie is onmisbaar
De grootste bijdrage van de chemie ligt in de daadwerkelijke ontwikkeling van het medicijn. Chemie is onmisbaar om het doel, het aangrijpingspunt in het lichaam, precies in kaart te brengen. Vervolgens voorziet de chemie in grote reeksen moleculen die dat doel meer of minder effectief kunnen gaan bestoken. Soms lukt het zelfs het doel als kristal in handen te krijgen en op het computerscherm gedetailleerd in beeld te brengen – bijvoorbeeld een enzym voor een belangrijk proces in de bacterie. Dan kunnen we op het scherm nagaan welke chemische structuren het best zouden kunnen werken – ofwel de werking van het enzym het meest effectief belemmeren. De meest veel belovende structuren testen we dan vervolgens onder praktijkomstandigheden. Is de belofte echt groot dan volgt het volstrekt onmisbare deel van de chemie: het maken van het geneesmiddel in de fabriek, in een veilig en maatschappelijk verantwoord proces. En ook speelt de chemie een prominente rol bij het ontwikkelen van de beste toedieningsvorm (formuleringen zoals tablet, injectie of zalfje). En van de meest efficiënte manier waarop het medicijn op zijn weg door het lichaam bij zijn doel komt.
In de volgende twee afleveringen zullen we laten zien welke pijlen de chemie nog op de boog heeft; en wat we vanuit de wereld van biotech mogen verwachten.
Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
Lijst van door de FDA goedgekeurde middelen 1993- 2021
Chemistry for Better Health, A White Paper from the Chemical Sciences and Society Summit (CS3), 2011