Een kwart van de nieuwste geneesmiddelen bestaat uit biomedicijnen. Het is nog onzeker tot welke nieuwe antibiotica dat kan leiden. Maar ons inzicht in de fundamentele processen van de natuur groeit met sprongen. Dat geeft ons voortdurend een nieuw handvat voor onderzoek en ontwikkeling. Ons immuunsysteem geeft steeds meer van haar geheimen prijs; en onze lichaamseigen antibiotica bieden nieuwe kansen. Alhoewel, het blijft vallen en opstaan.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 52. Zicht op nieuwe middelen??
Aflevering 53. Als de chemie verliest
Aflevering 54. Als chemie en biotech samen optrekken
Aflevering 55. Antibiotica en onze maag-darmflora
Aflevering 56. Bacteriofagen: bijna vergeten, maar….
Biomedicij-nen, ja of nee?
Al meer dan 20 jaar beloven biotechnologie en gentherapie de toekomst van de farmaceutische industrie te gaan bepalen. In de automobielindustrie gaat de verandering snel – met de komst van elektromotor. De ‘vervanging’ van chemie door biologie bij de productie van medicijnen gaat veel langzamer. Toch zien we in diezelfde 20 jaar dat de biomedicijnen geleidelijk een groter aandeel krijgen in de nieuwe geneesmiddelen. Van 2000 tot 2013 was van een doorbraak nog weinig te zien. De FDA keurde per jaar rond de 25 nieuwe middelen goed, waarvan 2 tot 6 biomedicijnen.
Vanaf 2014 zien we veranderingen, mede als gevolg van klachten van de industrie over trage goedkeuring en strenge regels. En de bioproducten lijken de grote winnaar: van minder dan 10% van de goedgekeurde producten naar meer dan 25%. Meer overtuigend zijn de verkoopcijfers, wereldwijd. Van de 10 best verkochte medicijnen zijn er 8 biomedicijnen, met het anti-reumamiddel Humira duidelijk aan de leiding. Antikanker preparaten zoals Avastin nemen een steeds grotere plaats in. Maar laten we insuline niet vergeten, één van de allereerste successen van de biotechnologie. Ietwat misleidend is dat het verkoopcijfers betreft van gepatenteerde producten, alom bekend vanwege hun notoir hoge prijzen. Zo is Humira tot 80% in prijs verlaagd toen kort geleden het patent verliep. De echte doorbraak moet dus nog blijken als de strijd op generiek niveau losbreekt.
Maar geen bio-antibiotica
De natuur onze grootste leverancier van prachtige biomedicijnen, zoals de streptomycines en de bèta-lactamen; en toch levert de hausse aan biologische preparaten geen enkel nieuw antibioticum op. Is het onderzoek er niet op gericht? Of is er een andere oorzaak? De antikanker middelen gaan aan kop: van de 100 FDA goedkeuringen in 2020 en 2021 is een dertigtal bedoeld om kankers te bestrijden. Een tiental daarvan betreft biologische middelen.
Terug naar de natuur
Al in een aantal afleveringen hebben we melding gemaakt van antibacteriële moleculen in en op ons lichaam. Alle levende organismen beschikken erover, om zich te beschermen tegen besmettelijke invloeden van buiten. Een belangrijke groep daaronder zijn de zogenaamde AMP’s: anti-microbiële peptiden. Peptiden zijn ketens van aminozuren. Hele lang ketens ervan noemen we meestal eiwitten. De AMP’s zijn relatief korte ketens met 15-50 aminozuren. Ze behoren tot ons aangeboren afweersysteem. Bij baby’s is de hoeveelheid AMP’s tot wel 10 maal hoger dan op volwassen leeftijd; ze spelen een rol in de opbouw van onze immuunsystemen.
AMP’s worden vaak aangetoond in onze witte bloedcellen. Maar ze komen vooral voor op plaatsen die direct met de buitenwereld in contact komen. En ze maken een belangrijk deel uit van de microflora in ons maagdarmkanaal. Ze zijn niet alleen actief tegen bacteriën – ook tegen virussen, schimmels en parasieten. Ook in onderzoek en therapie van kanker komen ze aan de orde. Lysozym en lactoferrine zijn bekende namen.
AMP’s zijn vanaf de jaren ‘80 in onderzoek en we kennen er inmiddels ruim 800 van. Hun manier van werken lijkt op die van de eerder behandelde antibiotica: ze prikken membranen in de bacteriële cel, waaronder ook de celwand, lek. Hoewel, recent onderzoek laat zien dat hun werkwijze aanzienlijk ingewikkelder en veel veelzijdiger is. Het lijkt het er bijvoorbeeld op dat de AMP’s een open ketenstructuur hebben wanneer ze niet actief zijn. Maar als ze in actie komen passen ze hun ruimtelijke structuur (vouwing, conformatie) aan de omstandigheden aan. Overigens geldt dit voor alle biologische entiteiten.
Het blijkt moeilijk voor bacteriën, resistentie te ontwikkelen tegen AMP’s; waarschijnlijk een resultaat van de evolutie. De plekken waar deze stoffen aangrijpen zijn lastig te veranderen met mutaties in de bacterie. En het grote scala aan aanwezige AMP’s zal dit extra lastig maken. Veelbelovend in de strijd tegen resistentie zou je denken. Maar deze benadering staat nog in de kinderschoenen. En er zijn zorgen. Als er resistentie tegen AMP’s ontstaat, kan dat gevolgen hebben voor de vele andere functies die ze hebben.
Belofte voor nieuwe antibiotica?
AMP’s zijn complexe natuurproducten en bijzonder lastig in voldoende hoeveelheden aan te maken. In de bloedbaan worden AMP’s zo snel mogelijk door de bloedcellen verwijderd. Ze overleven het maag-darm kanaal niet. De eerste toepassingen zijn dus ook in aandoeningen op de huid. En bij het bacterievrij houden van oppervlakken van medische instrumenten, zoals katheters. Toepassingen via injecties zijn beperkt tot ernstige gevallen van infecties met multiresistente bacteriën. Vancomycine is het meest bekende product. Buiten de geneeskunde is nisine het meest toegepaste AMP en wel als conserveermiddel in voedsel.
Daar AMP’s zo lastig zijn aan te maken en bovendien moeilijk te hanteren, zijn biotechnologen en nanotechnologen bezig meer stabiele analoga te maken (SNAPP’s). Een voorbeeld zijn stervormige polypeptiden die door hun puntige en elektrisch geladen vorm de bacterie letterlijk uiteen rijten. De verwachting is dat de bacterie erg veel moeite zal hebben, daartegen een vorm van resistentie te ontwikkelen.
Valse en echte beloftes
Eind 2020 publiceert Nature een uitvoerig artikel waarvan de redactie zegt: ‘Nieuwe antibiotica zijn niet bang voor resistentie’. Enkele weken later wordt het artikel teruggetrokken. Onduidelijk is waarom. Iets mis met data en figuren. Of het idee en de resultaten ook fout zijn is niet helder.
Het idee is, een enzym in de aanmaak van cholesterol-achtige producten in de bacteriecel te blokkeren. Vergelijk de blokkade van de aanmaak van foliumzuur in de werking van de sulfa’s. Bacteriën gebruiken voor deze processen een andere route dan hogere organismen zoals mens en dier. De onderzoekers van het Nature artikel hebben het betreffende enzym zuiver in handen. Ze kunnen op hun computerscherm alle bestaande antibiotica en verwante moleculen testen op blokkerende interactie met het actieve onderdeel van het enzym. Op die manier vinden ze een aantal veelbelovende producten, waarvan enkele met een verrassend eenvoudige structuur. Te vergelijken met de sulfa’s. Deze stoffen hebben volgens het artikel ook daadwerkelijk bacteriedodende werking. En er is een bonus. Door de blokkade van het betreffende enzym hoopt het om te zetten product zich op; en dat product is een trigger voor ons immuunsysteem om zich te wapenen tegen een aanval van de betreffende bacterie. Dus als de bacterie heeft geleerd de blokkade te omzeilen, wordt hij/zij alsnog door ons immuunsysteem te grazen genomen.
Op dit terrein wordt kunstmatige intelligentie (machine learning) steeds belangrijker. Volgens een recente publicatie in het gezaghebbende Journal of the American Chemical Society, kunnen we nu hiermee antibiotica-eigenschappen van stoffen herkennen. Niet alleen bij grote verzamelingen antibiotica-achtige moleculen (dat is vissen in een bekende vijver), maar ook bij een verzameling van willekeurige moleculaire structuren. In potentie kunnen we op die manier volstrekt nieuwe anti-infectie producten op het spoor komen.
Nanotech
Een aansprekend concept, ook gepubliceerd in Nature, zien we van Nobelprijswinnaar Ben Feringa en zijn team. Zoals hij zijn bekende nano-autootje in beweging kan brengen met behulp van licht, zo slagen ze er ook in, antibiotica in het lichaam naar believen in en uit te schakelen. Eén van de bekende chinolonen hebben ze voorzien van een lichtgevoelige zijketen. Het licht zorgt ervoor dat de zijketen een specifieke stand kan innemen; afhankelijk van die stand is het antibioticum wel of niet actief. Dus kan het antibioticum ‘aan’ worden gezet op plaatsen waar de infectie zich voordoet en ‘uit’ op plaatsen waar het niet nodig of ongewenst is. Bij het laatste kunnen we denken aan uitschakeling van het antibioticum in de urine of andere afvalstromen. Ontwikkeling van resistentie zou aldus behoorlijk belemmerd kunnen worden. Want dan kan de confrontatie van een actief antibioticum met de bacterie beperkt worden tot plaatsen waar dat echt nodig is. Maar zoals we inmiddels weten, kan de weg van concept naar werkend medicijn nog heel lang zijn.
Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
Lijst van door de FDA goedgekeurde middelen 1993- 2021
SNAPP’s: https://en.wikipedia.org/wiki/Structurally_nanoengineered_antimicrobial_polypeptide_polymers
Antibiotica en resistentie, cahiers biowetenschappen 2003. ISBN 90-73196-33-7
Antimicrobial Peptides: Versatile Biological Properties, Muthuirulan Pushpanathan, Paramasamy Gunasekaran and Jeyaprakash Rajendhran, International Journal of peptides, 2013; https://doi.org/10.1155/2013/675391
Antibiotic-resistant microbes face dual attack, Youcef Mehellou & Benjamin E. Willcox, Nature 589, 517–518 (2021)
Optical control of antibacterial activity, Willem A. Velema, Jan Pieter van der Berg, Mickel J. Hansen, Wiktor Szymanski, Arnold J.M. Driessen and Ben L. Feringa, Nature Chemistry volume 5, 924–928 (2013)
Predicting Antimicrobial Activity ….. via Machine Learning, J. Am. Chem. Soc. 10.1021/jacs.1c05055 (2021).