Nog niet erg lang geleden zag men in de gezondheidszorg lichaam en geest als volstrekt gescheiden therapeutische gebieden. De benadering van beide is nog steeds niet gelijkwaardig. De notie dat alles met alles samenhangt dringt op steeds meer terreinen door; maar de mogelijkheden om dat te vertalen naar praktisch bruikbare methoden is een heel ander verhaal. Het menselijk brein is in staat om te werken met hooguit een 5-tal variabelen. Sterke computers, algoritmes en kunstmatige intelligentie kunnen overweg met een in principe oneindig aantal variabelen. De vertaling van de uitkomsten van zo’n holistische aanpak naar praktisch nut staat nog in de kinderschoenen. Toch ligt hier de toekomst voor een groot aantal vakgebieden.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 69. De toekomst van de farma in drie bedrijven, no. 1. Meer van hetzelfde
Aflevering 70. De toekomst van de farma in drie bedrijven, no. 2. De beloftes van de biologie
Aflevering 71. De toekomst van de farma in drie bedrijven, no. 3. Naar een holistische aanpak
Andere vakgebieden als voorbeeld
Wellicht kunnen ontwikkelingen in de agrochemie model staan voor de toekomst van de geneesmiddelen-industrie. De agrochemie omvat de industrie van kunstmest en chemische bestrijdingsmiddelen (of middelen ter bescherming van planten zoals men in Engelstalige landen zegt). De Groene Revolutie heeft de honger de wereld uit gewerkt. Door het veelvuldig gebruik van kunstmest in combinatie met betere gewassen (vooral rijst en tarwe) en een lange reeks chemische middelen. Vooral de sterke opkomst van Z.O. Azië is hieraan te danken. In feite is de landbouw wereldwijd hét grote voorbeeld van efficiencyverbetering. Maar nu komen de grenzen daarvan nadrukkelijk in zicht.
De agrochemische industrie was blij verrast met de resultaten van de moderne biotechnologie, toen die begin deze eeuw liet zien dat elke plant omgeven is met een microbioom van miljoenen organismen. Het microbioom vormt een innige samenleving met de plant, met veel symbiotische aspecten en veel vormen van communicatie. De gedachte was: hier gaat een enorme wereld open, waar we generaties nieuwe bestrijdingsmiddelen aan kunnen ontlenen. Na tien jaar onderzoek was het resultaat nul!
Holistische aanpak in de biotechnologie
In de biotechnologie is er niet één bepalend sleutelsysteem. Er is niet een beperkt aantal relevante moleculen. Het systeem heeft de bijdrage van alle onderdelen nodig. Dit heeft de neergang van de agrochemische industrie versneld. Vrijwel alle oude en bekende bestrijdingsmiddelen komen nu uit Azië. Bayer en BASF zijn eigenlijk de twee enige overgebleven spelers in de Westerse wereld; ze richten zich vooral op biologische werkwijzen; samen met een toenemend aantal kleine nieuwe ondernemingen.
De nadruk ligt nu niet meer op betere soorten kunstmest of subtielere bestrijdingsmiddelen. In plaats daarvan zoekt men naar veelal complexe mengsels die het welzijn van de plant dienen; van zaad tot plant en oogst. Zoals zeewier als biostimulant; of humus en zijn vele componenten; of voorverteerde eiwitten (hydrolysaten); en vooral ook samenstellingen (samenlevingen wellicht) van bacteriën en schimmels. De gemeenschappelijke noemer? Allemaal stoffen en organismen waarvan de moleculaire samenstelling niet precies te bepalen is en waarbij het geheel meer effect heeft dan de som van de delen. Van enkelvoudige reductionistische moleculen naar een holistische aanpak.
Betekenis voor de farma
We kunnen de toekomst van zo’n grote bedrijfstak als de geneesmiddelenindustrie onmogelijk in enkele pagina’s weergeven. Maar toch zal de holistische aanpak, parallel aan die in de agrochemie, een belangrijke lijn worden. Het microbioom rond de plant kunnen we vergelijken met de enorme genetische diversiteit in onze maag-darm flora zoals beschreven in aflevering 55, Antibiotica en onze maag-darmflora. Poeptransplantaties zijn de eerste voorbeelden van het gebruik van complexe entiteiten als geneeswijze. Andere voorbeelden van toenemende complexiteit zijn combinatietherapieën (zoals bij HIV-bestrijding) en de aanpak van resistente bacteriën met een combinatie van antibiotica en middelen die het resistentiemechanisme uitschakelen.
Misschien vormt de opkomst van biologische preparaten (zie aflevering 70, De beloftes van de biologie) een echte eerste grote stap in de richting van een holistische aanpak. We gebruiken steeds meer snel groeiende organismen als vehikel voor de productie van therapeutisch werkzame stoffen; maar dan hoeven we ons niet meer te beperken tot het maken van enkelvoudige moleculen, hoe ingewikkeld ook. In principe kunnen organismen ook ingewikkelde samenstellingen van producten maken. De sleutel ligt bij het inbrengen van de juiste genetische informatie; en daar hebben we een snel toenemende en ruime keuze.
Denk bijvoorbeeld aan de vaak genoemde CRISPR-Cas technieken om genetische codes te herstellen of te veranderen. En ook aan fundamenteel wetenschappelijk onderzoek waarbij wij de biologische cel tot op elk onderdeel ontrafelen; of om vanuit goed gedefinieerde onderdelen een nieuwe en levensvatbare cel op te bouwen. Het gebruik van stamcellen en andere vormen van celtherapie passen ook in de holistische aanpak. Zo ook het gebruik van organoïden in onderzoek en therapie, en allerlei vormen van transplantatie. De immunotherapie komt met steeds weer nieuwe en complexe manieren om ons immuunsysteem aan het werk te zetten; met de moderne m-RNA vaccins als sprekend voorbeeld.
Geen gen-akker
In de beginjaren van de biotechnologie speelden genetisch aangepaste dieren en ook planten een belangrijke rol in de publieke discussie. We wilden geen malle beesten en waren bezorgd over ontembare gewassen en onkruiden op de akker naast ons huis. Techniek en wetenschap protesteerden tegen deze tegenstand, die vaak op foute of dubieuze argumenten was gebaseerd. Toch hebben onderzoekers de uitweg gevonden door de nieuwste technieken zoveel mogelijk toe te passen in goed controleerbare omgevingen.
Opnieuw is er een parallel met een andere grote bedrijfstak, nu de veeteelt. De intensieve veeteelt is een verkeerde afslag, maar kweekvlees uit spierstamcellen in een steriele ruimte is heel acceptabel. Net als alle moderne tuindersmethoden in de controleerbare omgeving van een kas. Dit kan ook een opstap zijn naar het gebruik van complete organismen of planten in de geneeskunde van deze eeuw. De eerste voorbeelden komen tevoorschijn. Terwijl de meeste producenten nog snelgroeiende micro-organismen gebruiken voor de aanmaak van hun geneesmiddelen, is BASF bezig dit te doen met behulp van mosplanten. De mos-bioreactor wordt gebruikt om landbouwgewassen beter weerbaar te maken tegen droogte, kou en plagen; en ook voor de productie van bio-geneesmiddelen.
De plant als geneesmiddel
Dat opent de deur naar toepassing van de gehele plant als geneesmiddel. Misschien geeft dit zelfs een vergezicht op een verbinding met de traditionele Chinese geneeskunde. Een opening die we ook zien in het werk van Rob Baan bij Koppert Cress. Hij brengt microgroenten als delicatessen aan de man, maar probeert vooral de nadruk te leggen op de grote effecten voor de gezondheid. Een claim die in Japan al is toegestaan, maar die in Europa nog vooral weerstand ontmoet.
We krijgen steeds meer inzicht in de werkwijze van micro-organismen en planten, en vooral in de samenhang van die processen en de wisselwerking tussen hen. Daarmee zullen we nieuwe ontdekkingen gaan doen. We zullen niet alleen maar nieuwe moleculen ontdekken als potentieel geneesmiddel, maar steeds meer proberen het gehele organisme voor ons aan het werk te zetten. We sporen dan niet meer steeds een nieuw antibioticum op, uit weer een ander micro-organisme; een stof die we dan synthetiseren in de fabriek en in een pilletje te verwerken. We kunnen in plaats daarvan ook het gehele organisme (of grote delen ervan) in ons lichaam aan het werk zetten om zijn resistente soortgenoten te belagen.
Leren van de natuur
We gaan opnieuw te rade bij de natuur, telkens weer; we nemen de kennis mee naar huis, verfijnen deze en passen deze veilig toe in een controleerbare omgeving. In de laatste 100 jaar ontwikkelden we vooral enkelvoudige moleculen als geneesmiddel, van aspirine tot penicilline; in de toekomst zal het gaan om veel meer complexe entiteiten. Bij de klassieke geneesmiddelen zochten we vaak naar de één op één interactie van het geneesmiddel met een receptor (een enzym bijvoorbeeld); in de toekomst zullen we steeds meer kijken naar aangrijpingspunten op meerdere plaatsen.
Het werkingsmechanisme van de grote biologische preparaten van dit moment laat dit al zien. We kunnen nu ook met de nieuwste technieken de complete structuur, inclusief de vouwing, van eiwitten in beeld brengen. We hoeven ons straks niet meer te beperken tot het bekende sleutel-slot model om de werking van een geneesmiddel te begrijpen; we kunnen ook andere werkingen (‘secundaire interacties’) van de structuur in beeld brengen en op hun belang onderzoeken. Het sleutel-slot principe is van groot belang geweest voor een beter begrip van de werking van enzymen en zelfs van het leven als zodanig. Maar dit principe is ook een prachtig voorbeeld van het oude reductionistische denken. Alsof dat bij dat vreselijk ingewikkelde eiwit met zijn tig vouwingsmogelijkheden alleen maar om de ‘active site’ zou draaien.
Wie gaan het doen?
Waar zal het zwaartepunt van de moderne farmaceutische industrie komt te liggen? Die vraag ligt al jaren op tafel. Nog steeds lijkt de westerse wereld leidend. Nog weer eens versterkt door de pijnlijke afhankelijkheid van lange aanvoerlijnen in de recente tijden van pandemie en oorlog. Toch kunnen India en China op de lange termijn wel eens leidend worden. Ze hebben zich met grote snelheid de generieke productie van landbouwchemicaliën en klassieke geneesmiddelen eigen gemaakt. Nu komen ook de eerste biologische preparaten uit hun koker.
Op het gebied van wetenschap en techniek zien we India en vooral China snel langszij komen; het aantal patentaanvragen is een goede graadmeter. Bovendien zien we de eerste lijntjes ontstaan tussen moderne landbouw en moderne geneesmiddelen enerzijds, en traditionele landbouw en geneeskunde anderzijds. Ook hier brengt de moderne biologie een en ander bijeen. Geleidelijk slagen we erin de traditionele werkwijzen volledig te doorgronden en te vertalen naar de nieuwste biotechnologische inzichten.
De transitie naar een holistische aanpak
Ook de westerse wereld zou dat kunnen doen. De kennis is er. Het Westen heeft echter een belangrijk nadeel: de grote en sterke bestaande industrie. Zij zal alles in het werk zal zetten om haar positie te behouden. Vooral ingegeven door de onbehoorlijke jacht op geld; in plaats van gezondheidswinst voor een nette prijs. Dat laatste hebben de generieke producenten wel gedaan. Alle juridische en bestuurlijke obstakels die bij zo’n grote transitie horen zullen tevoorschijn komen; maar ze zullen uiteindelijk de vernieuwing niet tegenhouden.
Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
Boekbespreking: biostimulantia voor duurzame landbouw – Bio Based Press