In april en mei van 2020 onderzochten Engelse wetenschappers in een klein klinisch onderzoek het effect van inhalatie van verneveld interferon-bèta-1a (SNG001) op het ziekteverloop van COVID-19 patiënten. De resultaten zijn hoopvol en rechtvaardigen verder onderzoek.
Longinfecties
Als 71-jarige man met astma moet ik extra oppassen voor longinfecties in het algemeen en voor besmetting met het coronavirus in het bijzonder. Daarom zit ik al bijna een jaar in vrijwel volledige lockdown en volg het coronanieuws met gespannen belangstelling. Niet alleen krant en tv leveren me veel informatie, maar ook wetenschappelijke bronnen. Ik ben nog altijd gastmedewerker van Wageningen UR, mijn voormalige werkgever, en heb daardoor toegang tot wetenschappelijk tijdschriften en attenderingsdiensten. Van de laatste maak ik dagelijks gebruik en ben vooral gespitst op ontwikkelingen van medicijnen en vaccins tegen COVID-19. Zo viel mijn oog onlangs op een verwijzing naar een recent artikel over de potentie van verneveld interferon-bèta-1a (SNG001) voor behandeling van coronapatiënten. Het artikel staat online sinds 12 november 2020 in The Lancet Respiratory Medicine.
Veel astma- en COPD-patiënten, waaronder ik, inhaleren dagelijks meerdere keren corticosteroïden om de longen in een zo goed mogelijke conditie te houden. Deze medicijnen werken in het algemeen goed, maar toch ben ik altijd bang voor besmettingen met virussen en/of bacteriën. Die hebben vaak een ernstig verloop met als gevolg een longontsteking en erger. Na een bacteriële infectie volgt vaak een secundaire virusinfectie en omgekeerd. Bacteriële infecties zijn nog altijd het best te behandelen met antibiotica. Een virusbesmetting daarentegen is een stuk lastiger te bestrijden. Prednison wordt vaak voorgeschreven bij ernstige ontstekingen om die de kop in te drukken. Het is een paardenmiddel met veel bijwerkingen. Het wordt oraal ingenomen, net als antibiotica, en heeft dus effecten op het hele lichaam. Mooier zou zijn als dergelijke medicijnen net als de geïnhaleerde corticosteroïden vooral lokaal hun gewenste werking hebben en daardoor minimaal bijwerkingen veroorzaken. Met dit doel voor ogen heeft het Engelse bedrijf Synairgen een verneveld interferon-bèta-1a (SNG001) in ontwikkeling.
Interferonen
Interferonen zijn natuurlijke eiwitten die worden afgescheiden door geïnfecteerde cellen. Ze spelen een belangrijke rol in het afweersysteem van veel gewervelde dieren, inclusief de mens. Ongeveer twintig verschillende interferonen kunnen in ons lichaam aangemaakt worden. Ze zijn essentieel bij het bestrijden van acute en chronische infecties. Met recombinant-DNA technieken worden tegenwoordig diverse interferonen gemaakt die toepassing vinden als geneesmiddel, bijvoorbeeld recombinant interferon-bèta-1a en -1b bij de behandeling van multiple sclerose. Interferon-bèta-1a wordt geproduceerd met dierlijke cellen zoals CHO-cellen en interferon-bèta-1b met genetisch gemodificeerde E. coli. In dierlijke cellen vindt glycosylering plaats, dat wil zeggen dat er suikergroepen aan een eiwit gebonden worden. Dat maakt eiwitten stabieler en actiever. Dit is het ook geval met interferon-bèta-1a waardoor de respons op infecties een factor 10 groter is dan van de 1b-vorm.
Bij een infectie met een nieuw pathogeenvirus is er aanvankelijk niet of nauwelijks sprake van verworven afweer tegen de betreffende ziekteverwekker. Ons aangeboren afweersysteem, daarentegen, begint direct met de bestrijding van dergelijke infecties zodra het virus als ongewenste indringer is herkend. Het aanmaken van interferonen door de cellen is cruciaal daarbij. Interferonen hebben niet alleen krachtige antivirale eigenschappen maar ook afweersysteem-regulerende functies. De laatste jaren zijn verscheidene studies verschenen over interferon-bèta. Ze laten zien dat bij virale infecties het als een van de eerste afweerstoffen door de cel wordt aangemaakt en in de longen is het zelfs de primaire aandrijver van onze aangeboren afweer. Ook is aangetoond dat kwetsbare groepen zoals ouderen en mensen met meerdere ziekten of mensen die weerstandremmers gebruiken, minder interferon-bèta aanmaken waardoor ze vatbaarder zijn voor ernstige longziekten. In vitro is bewezen dat het coronavirus de productie van interferon-bèta in cellen onderdrukt. Het is daarom zeer waarschijnlijk dat bij de mensen waarbij COVID-19 ernstig verloopt, het virus de interferonproductie onderdrukt en daardoor onze natuurlijke afweer ‘buiten spel’ zet. En inderdaad laat een zeer recente klinische studie in Science (7 augustus 2020) zien dat de interferonactiviteit aanzienlijk lager is bij patiënten met de meer ernstiger vormen van COVID-19.
Synairgen
Synairgen is een Engels bedrijf dat in 2003 is opgericht door drie hoogleraren van de Universiteit van Southampton. Ze zijn alle drie nog altijd nauw betrokken bij deze onderneming en zijn medeauteur van het bovengenoemde SNG001-artikel. Gezien vanuit mijn optiek, dat wil zeggen het gezichtspunt van een longpatiënt, is het een buitengewoon interessante onderneming. Op de bedrijfswebsite zegt de openingszin van ‘about us’ al genoeg: ‘De business is primair gericht op ernstige astma en COPD… en het ontwikkelen van nieuwe behandelingen van ademhalingsziekten.’
Synairgen werkt met een (vermoedelijk) waterige oplossing van recombinant interferon-bèta-1a (SNG001) waarvan met een vernevelaar een inhaleerbare aerosol gemaakt kan worden. Voor multiple sclerose zijn twee sterk op elkaar lijkende soorten interferon-bèta op de markt, te weten 1a en 1b. De 1a-vorm injecteer je in een spier of vlak onder de huid en de 1b-vorm vlak onder de huid. Synairgen kiest niet voor injectie maar voor inhalatie om in de longen een voldoende hoge concentratie te kunnen bewerkstelligen en daarmee lokaal een robuuste antivirusreactie. De rest van het lichaam wordt bij inhalatie minder blootgesteld aan het interferon en blijven bijwerkingen, met name griepverschijnselen, waarschijnlijk beperkt. Daar komt bij dat veel chronische longpatiënten toch al gewend zijn medicijnen te inhaleren; zo inhaleer ik tweemaal daags twee pufjes van een corticosteroïde.
Het bedrijf doet al enige tijd klinisch vooronderzoek naar het effect van SNG001 op 230 patiënten die astma en/of COPD hebben. Er blijkt uit dat dit interferon bij inhaleren goed verdragen wordt en dat het de antivirusweerstand van de longen versterkt bij patiënten met en zonder virale infecties. Twee eerder gepubliceerde fase-2-onderzoeken, een in 2014 en een in 2018, laten zien dat het geïnhaleerde SNG001 in vergelijking met placebo een aanzienlijk gunstiger effect heeft op de longfunctie bij astmapatiënten met symptomen van virale luchtweginfecties (niet COVID-19).
Het COVID-19-onderzoek
Bovengenoemde positieve resultaten waren het uitgangspunt voor het onderzoek naar het effect van verneveld geïnhaleerd interferon-bèta-1a (SNG001) op het ziekteverloop van in het ziekenhuis opgenomen COVID-19 patiënten. Het betreft een in de EU- en UK-geregistreerde, geheel volgens de officiële regels opgezette pilotstudie (randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 pilot trial) op negen plekken in de UK. De studie is inmiddels afgerond. Alle 98 deelnemende positief-geteste COVID-19 patiënten hadden hun toestemming gegeven en waren in staat een vernevelaar met mondstuk te gebruiken. Vijftig deelnemers kregen placebo en 48 het SNG001. De toedeling vond volstrekt willekeurig plaats en de deelnemers wisten niet in welke groep ze zaten. Van de 98 hadden 66 (aanvankelijk) extra zuurstof nodig, 29 in de placebogroep en 37 in de SNG001-groep; dit verschil indiceert m.i. dat het aantal ernstiger patiënten in de SNG001-groep aanzienlijk groter was. Toch had deze laatste groep al na twee weken een grotere kans op volledig herstel dan de placebogroep volgens de WHO-OSCI (Ordinal Scale for Clinical Improvement). Het SNG001 werd goed verdragen. De vaakst gerapporteerde bijwerking was hoofdpijn; zeven (15%) bij de SNG001-groep en vijf (10%) bij de placebogroep. Een marginaal verschil dus. Bij de placebogroep, echter, waren drie doden te betreuren tegenover nul bij de SNG001-groep. Deze cijfers liegen er niet om en rechtvaardigen verder onderzoek met grotere aantallen. Eén bijzondere voortzetting samen met de Universiteit van Southampton loopt al: COVID trial at home.
Relativering van verneveld interferon
Interferon-bèta-1a heeft als voordeel dat er al veel over bekend is en dat het al commercieel verkrijgbaar is, bijvoorbeeld voor de behandeling van multiple sclerose. Toch moet ik mijn enthousiasme over deze nieuwe ontwikkeling hier enigszins relativeren. De meeste van dergelijke veelbelovende medicijnontwikkelingen halen nooit de eindstreep. Verder moet opgemerkt worden dat Synairgen het onderzoek financiert en dat de tweede auteur van het artikel Richard Marsden is, CEO van dit bedrijf. Met enige ‘inkleuring’ moet daarom rekening gehouden worden. Niettemin vind ik het ‘clever thinking’ en goed opgezet, relevant onderzoek!
Interessant? Lees dan ook:
Europese productie van generieke medicijnen na corona
Gebruik de coronacrisis goed
Pandemieën: voorkomen is beter dan genezen