In 1890 benoemt Robert Koch Paul Ehrlich tot zijn assistent. Hoewel Ehrlich (1854-1915) in de eerste plaats medicus is (hij ontwikkelt samen met Emil Adolf von Behring een vaccin tegen difterie), is hij vooral gefascineerd door de chemie.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 1. Louis Pasteur vs. Robert Koch
Aflevering 2. Paul Ehrlich, Salvarsan en chemotherapie
Aflevering 3. Mercurochroom, Ehrlich’s chemotherapie op z’n Amerikaans
Aflevering 4. Opkomst van de chemie
Aflevering 5. Een kleurig voorspel
Ehrlich en de chemotherapie
De bestrijding van ziekten met chemicaliën noemde men vroeger ‘chemotherapie’ (een term die we nu alleen nog gebruiken voor de bestrijding van tumoren). Daarbij hoorde een onderliggende theorie. Deze begint met de invloed van kleurstoffen op allerlei weefsels. De chemie van kleurstoffen neemt Duitsland tegen het eind van de 19e eeuw een grote vlucht. Ze worden toegepast op textiel; maar er zijn ook veel andere toepassingen zoals de herkenning van lichaamsdelen (cellen, spieren, zenuwen) en micro-organismen.
De veronderstelling van Ehrlich dat kleine veranderingen in de formule de medicinale werking sterk kunnen beïnvloeden bleek te kloppen. De bijwerkingen van Neosalvarsan zijn aanzienlijk minder dan die van Salvarsan.Een deel van het kleurstofmolecuul bindt zich aan het weefsel; een ander deel van het molecuul veroorzaakt, al dan niet samen met het weefsel, de kleur (het effect).Ehrlich redeneert nu dat dat ‘andere’ deel zó zou kunnen worden bewerkt dat het effect heeft op een ziekteverwekker. Volgens hem moet het dus mogelijk zijn om met logische chemische veranderingen in de uitgangsstof een werkzaam geneesmiddel te ontwikkelen. Iets wat we nu rationeel ontwerp noemen.
Gezonde cellen en lichaamsdelen moeten onaangetast blijven. Hij kiest de naam chemotherapie voor zijn benadering en hoopt daarmee de wonderkogel te vinden waarmee hij de bacterie kan doden zonder de patiënt te schaden. Na een lange zoektocht vindt hij in 1909 in preparaat 606 een product dat de veroorzaker van syfilis om zeep helpt. Het is overigens een Japanner, Sahachiro Hata, die bij dierproeven deze werking van Ehrlich’s preparaat ontdekt. Slechts 4 jaar eerder is na een lange zoektocht de bacteriële spirocheet ontdekt die de ziekte veroorzaakt; in het verlengde van het beroemde werk van Robert Koch op dit gebied.
Salvarsan is voor Ehrlich een bevestiging van zijn theorie. Volgens hem helpt het giftige arseen de ziekmakende spirocheten, een onderfamilie van de bacteriën, om zeep; terwijl de gesubstitueerde aromaatringen zorgen voor de binding aan de bacterie. Voor de bekende firma Hoechst is het één van de eerste successen in de medicinale chemie. Gedurende meer dan 20 jaar zijn Salvarsan en Neosalvarsan de enige medicijnen tegen syfilis. Ze worden in het begin oraal (door de mond) toegediend. Maar Alexander Fleming (die later penicilline ontdekt) ontwikkelt een betere en minder pijnlijke toediening: intraveneus (met een spuitje), voor die tijd een nieuwe methode. Aangezien Fleming een van de weinige artsen in Londen is die Salvarsan toedient, krijgt hij door zijn drukke praktijk de bijnaam ‘soldaat 606’.
Synthetische chemie
Salvarsan is een van de eerste voorbeelden van medicijnen op basis van synthetische chemie. Aspirine is weliswaar van 1897 en eveneens volledig synthetisch, maar geïnspireerd op salicine uit wilgenbast. De eer van het alleereerste chemische geneesmiddel komt wellicht toe aan methyleenblauw (1876). Dat is een van de vele textielkleurstoffen, maar het blijkt later het ook prima te werken als middel tegen malaria. Overigens is het vanwege de intense kleuring niet populair bij patiënten. Het triggert wel veel onderzoek, onder meer aan kininederivaten. Een belangrijk resultaat is het bekende chloroquine (1932, nu een omstreden middel in de strijd tegen Covid-19). Een andere goede kandidaat voor de eerste plek bij de synthetische medicijnen is acetanilide. Het wordt in 1886 als koortswerend middel op de markt gebracht. Niet veel later ontdekt men dat deze stof ook pijnverzachtend werkt, en daarom wordt deze voorgeschreven bij de bestrijding van bijvoorbeeld hoofdpijn en menstruatiepijn. Pas in 1948 ontdekken onderzoekers dat acetanilide een giftige stof is, doordat deze in het lichaam wordt omgezet in paracetamol en het giftige aniline. Overigens wordt het gebruik van paracetamol in 1893 ook al genoemd. De eerste synthese dateert van 1877. Pas vanaf ca 1950 wordt het een populaire pijnstiller.
We hebben het bij deze medicijnen over inwendig gebruik. Voor uitwendig gebruik is het lastiger om na te gaan waar de praktijk precies begonnen is. Fenol is met de introductie als ontsmettingsmiddel (carbolzuur) in 1834 wellicht de eerste. Het boek ‘Creative Chemistry’ uit 1919 noemt de kleurstoffen picrinezuur, malachietgroen, briljant groen, kristalviolet, ethylviolet en victoriablauw die in WO I worden gebruikt als desinfectiemiddel bij soldaten, waardoor ze er uit zien als een ‘beschilderd paasei’.
In 1908 ontvangt Ehrlich de Nobelprijs voor geneeskunde samen met Ilja Iljitsj Metsjnikov voor hun bijdragen aan het begrijpen van de reacties van ons immuunsysteem. Ruim op tijd voordat de Nazi’s onderzoekers van Joodse afkomst uit de boeken verwijderen en de Nobelprijs verbieden.
Bronnen
Wikipedia: Alle genoemde eigennamen en producten
The discovery of penicillin (New insights after more than 75 tears of clinical use). Robert Gaynes, Emerging Infectious Diseases 23(5), 849-853, 2017
Industrial Chemistry, Riegel, 4th edition, Reinhold Publ. Corp. New York, 1942
Wetenschap overwint de microben. G.Venzmer (Nederlandse vertaling K.Frits), Uitgeverij Roskam, Amsterdam , 231-240, 1943. Waarschuwing! Dit zeer leesbare boek is van een omstreden uitgever. Het woord rassenhygiëne treffen we aan in de inleiding en de naam van Paul Ehrlich wordt zorgvuldig vermeden! Van de iets meer dan 130 uitgaven die Roskam tijdens de bezetting op de markt bracht, waren er zo’n twaalf militaire werken, en ongeveer dertig boeken die politiek moeiteloos pasten binnen de nationaal-socialistische ideologie.
Creative Chemistry, Edwin E. Slosson, Garden City Publ.Co., New York, 1919.