Nederland is al drie maanden bezet voordat het Oxford team zijn eerste doorbraken boekt. En vanaf 1943 is er een verbod van de geallieerden op publicaties over penicilline. Toch geneest de Nederlandse Gist- en Spiritusfabriek in Delft al in november 1945 een eerste patiënt met eigen gemaakte penicilline. De ontwikkeling van penicilline gaat razendsnel. In 1946 bedienen ze alle ziekenhuizen. En in 1948 is Nederland geheel zelfvoorzienend. Hoe kan dat? En hoe terecht is het predicaat ‘koninklijk’ in 1950?
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 25. Omzien en doorgaan
Aflevering 26. Ontwikkeling van penicilline buiten VS en VK
Aflevering 27. Ontwikkeling van penicilline in Nederland
Aflevering 28. Het succes van Bacinol
Aflevering 29. De Gist; van illegaal naar wereldspeler
Expansine, een valse start
In oktober 1945 maakt de firma Stheeman reclame voor een antibioticum, beter dan de penicilline uit Engeland of Amerika. Het gaat over een kristallijn product genaamd Expansine met antibiotische werking. Helaas te toxisch voor inwendig gebruik, maar breder toepasbaar dan penicilline. Het doodt zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën. Het is het resultaat van een samenwerking vanaf 1939 van acht Nederlandse instituten en bedrijven: Brocades Stheeman & Pharmacia, het Centraal Bureau Schimmelcultures, het Botanisch Laboratorium van de UvA, het Laboratorium voor Fysiologische Chemie van de UvA en het Bacteriologisch Laboratorium van de Amsterdamse GGD; en ook het Chemisch Laboratorium van de VU, de Kliniek voor Kleine Huisdieren in Utrecht en het Instituut voor Preventieve Geneeskunde in Leiden.
De NRC van 12 augustus 1944 maakt er een goed verhaal van inclusief een vergelijking met de sulfa’s en het werk aan penicilline van Fleming. De Engelse penicilline omschrijven zij als volledig veilig, in tegenstelling tot Expansine. De correspondentie van deze organisaties met het CBS bevestigt overtuigend deze ontwikkelingen. De reclame van Stheeman eindigt met de aankondiging van productie op grote schaal. Maar een tijdje later wordt gemeld dat het project is gestopt: vanwege patentproblemen met hun productieproces en de Engels/Amerikaanse werkwijzen. Meer waarschijnlijk is echter dat men een verdere blamage wil vermijden. Inmiddels weten we dat Expansine, nu beter bekend als Patuline, een gif is; aangemaakt door schimmels als Penicillium expansum en Penicillium roqueforti op appels, peren, bonen en tarwe. Gezien de structuur van Patuline is het niet verwonderlijk dat de onderzoekers al snel een mooi kristallijn product kunnen isoleren; terwijl dit bij penicilline veel moeilijker is.
Bekendheid met penicilline?
Men zou kunnen denken dat Nederland dus goed bekend is met penicilline tijdens de oorlogsjaren; maar dat is zeker niet het geval. De NRC wordt destijds niet breed gelezen en pas na de bevrijding komt Stheeman naar buiten met zijn reclame. Penicilline wordt pas bekend in Nederland wanneer Zuid-Nederland in 1944 wordt bevrijd. De verstrekking loopt geheel via de artsen van de geallieerde troepen. Literatuur en krantenknipsels bevatten aangrijpende verhalen over de prestaties van de wonderdrug. Op diverse plaatsen in Zuid-Nederland, en ook in Gelderland. Ook in medische kringen is penicilline tot dan vrijwel onbekend. Het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde noemt penicilline tussen 1939 en 1943 in het geheel niet. In 1944 wijdt het tijdschrift er drie artikelen aan; in de eerste twee het verhaal over Expansine, en in het laatste de bespreking van een publicatie over penicilline in het Schweizerische Medizinische Wochenschrift van 10 juni 1944. Dit laatste artikel is van essentieel belang, omdat hierin alle experimentele details van de fabricage worden vermeld. Een volledige kopie ervan bevindt zich in het archief van professor Kluyver, voorzien van talrijke aantekeningen.
De cruciale rol van Professor Albert Jan Kluyver
Kluyver is hoogleraar Microbiologie aan de TH Delft vanaf 1921. Hij is gespecialiseerd in onderzoek aan gisten en heeft op dit gebied een grote internationale reputatie. De internationale collectie van gisten bevindt zich dan in Delft, als filiaal van het CBS in Baarn. Al in 1933 publiceert Kluyver over de kweek van schimmels onder het vloeistofoppervlak met behulp van een uitgekiende beluchting. Zijn ‘Kluyver kolfje’ wordt nog steeds gebruikt. Een belangrijke stap, want eerder hebben we gezien hoeveel moeite het bij de productie van penicilline heeft gekost om te komen van de bedpan tot beluchte reactoren met een realistische industriële productie. Kluyver hecht grote waarde aan praktische toepassingen en leert zijn studenten het grote belang van contacten met de industrie. Vanaf 1933 heeft hij als adviseur al nauwe contacten met de Gistfabrieken in Delft.
Het archief van Kluyver in Delft is uitvoerig onderzocht; vooral met betrekking tot de vraag hoe de ontwikkeling van penicilline heeft plaats gevonden bij de Gist (voluit de Nederlandse Gist en Spiritus Fabriek). Zowel de Gist als professor Kluyver blijken vrijwel volledig op de hoogte te zijn geweest van de ontwikkelingen in Engeland en Amerika. Ze delen in 1944 hun informatie zelfs met de NRC. Deze beschrijft in drie uitvoerige publicaties van maart tot augustus 1944 alle voordelen van penicilline; ze komen zelfs tot de conclusie dat de sulfa’s zijn verslagen. Grote vraag is hoe en wanneer ze de beschikking hebben gekregen over deze informatie.
Het CBS in Baarn als spin in het web
De verzameling van het Centraal Bureau voor Schimmelcultures, opgericht in 1904 en vanaf 1934 een zelfstandig instituut, staat bekend als de beste ter wereld. Het bureau staat vijftig jaar lang (!), van 1907 tot 1957, onder de deskundige leiding van professor Johanna Westerdijk. Zij is de eerste vrouwelijke hoogleraar in Nederland: in 1917 wordt ze benoemd tot buitengewoon hoogleraar plantenziektekunde aan de Universiteit van Utrecht. Het Centraal Bureau Schimmelcultures is naar haar vernoemd; het heet nu het Westerdijk Instituut.
In 1940 zijn er plannen om het instituut over te brengen naar Portugal; maar door de snelle bezetting van Nederland worden deze niet uitgevoerd. De uitgebreide administratie van het instituut geeft een gedetailleerd overzicht van de belangstelling voor penicilline producerende schimmels. De eerste aanvraag voor een penicillineschimmel is uit 1938 en komt uit het sulfacentrum van IG Farben in Elberfeld. In 1939 komen er twee aanvragen binnen van hetzelfde adres. In 1940 en 1941 zijn er in het geheel geen aanvragen. Begin 1942 is er pas een eerste aanvraag voor de stam Penicillium Notatum, van Hoffman la Roche in Zwitserland. Het CBS heeft deze niet voorhanden, maar een paar maanden later laten ze weten alsnog te kunnen leveren. De herkomst is onbekend. Vervolgens wordt monstermateriaal verzonden aan Hoffman la Roche, IG Farben, Noury & van der Lande (Deventer) en Alfred Benzon in Kopenhagen.
Ontwikkeling van penicilline
Ook in 1942 wendt Westerdijk zich tot Perquin (medewerker van Kluyver) met een vraag om informatie over penicilline producerende schimmels en antibiotische werking. Ze krijgt uitvoerig antwoord. Het is verrassend, gegeven de omstandigheden, hoe goed de TH Delft op de hoogte is van de ontwikkelingen rond penicilline. In de loop van 1943 neemt de belangstelling met sprongen toe. Het CBS krijgt aanvragen van Astra in Zweden, Alfred Jorgensen van de Universiteit van Kopenhagen, het Nederlandsche Instituut voor Volksvoeding in Amsterdam, het Wenner-Grens Instituut in Stockholm, Merck in Frankfurt, het Pasteur Instituut in Parijs, Interpharma in Praag, Organon in Oss en Roussel in Parijs. Het grote belang van penicilline wordt voelbaar; de aard van contacten en gesprekken met het CBS geven dat duidelijk aan. Niet iedereen krijgt dezelfde behandeling. Voor de ontwikkeling van penicilline in Frankrijk lijkt de rol van het CBS van groot belang zijn geweest. Over de ontwikkeling in Nederland komen we in de volgende aflevering te spreken. In 1944 wordt de toenemende aandacht bevestigd door de aanvraag van tientallen monsters door Astra (Zweden), IG Farben/Elberfeld en het eerdergenoemde instituut Interpharma in Praag.
Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
The development of penicillin in the Netherlands 1940-1950: The pivotal role of nv Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek, Delft; Marlene Burns, PhD thesis. Department of History, University of Sheffield, september 2005