De snelle ontwikkeling van een eigen penicilline door Gist is bewonderenswaardig. En het vervolg is minstens zo indrukwekkend. Al in november 1945 wordt op overheidsniveau de vraag gesteld of Nederland zelfvoorzienend kan worden. En dat kan. De Gist en Kluyver staan al klaar. Hoewel dit niet zonder slag of stoot gaat, vooral door het naoorlogse ‘gebrek aan alles’.
Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 27. Ontwikkeling van penicilline in Nederland
Aflevering 28. Het succes van Bacinol
Aflevering 29. De Gist; van illegaal naar wereldspeler
Aflevering 30. Cefalosporines
Aflevering 31. Hulp uit onverwachte hoek
De overheid ziet het grote belang
Ondanks de omstandigheden zo kort na de bevrijding heeft de Nederlandse overheid zich al goed georiënteerd. Het grote belang van penicilline voor de volksgezondheid is alleszins duidelijk. De voorziening via geallieerde militaire lijnen is volstrekt onvoldoende en onhandig. Een bezoek aan Engeland leert dat de productiefaciliteiten daar te ouderwets (!) en te beperkt zijn. In Amerika is het beeld geheel anders. Volop productie. Maar men ziet veel praktische problemen: vooral de betrouwbaarheid van het vervoer per schip naar Nederland. Eigen productie lijkt de aangewezen weg. Drie mogelijkheden doen zich voor: productie door de overheid (te duur), de Gist fabriek (zullen wel veel subsidie nodig hebben) en Shell, die beweert via Shell Amerika over alle kennis, kunde en patenten te beschikt (zou dat echt waar zijn en kan dat allemaal naar Nederland komen?). En dan is er nog het hardnekkige verhaal dat penicilline binnenkort synthetisch te maken is, hoewel de chemische structuur nog steeds niet vast staat.
Begin 1946 spitst het overleg binnen de overheid zich toe op drie punten. Kwaliteitscontrole en distributie van penicilline door de overheid. Opzetten van een R&D programma van universiteiten met bedrijven, naar het succesvolle voorbeeld van Noord-Amerika. En productie door de Nederlandse industrie. Drie kandidaten worden genoemd: Gist, Brocapharm en TNO. De inbreng van prof. Westerdijk van het CBS in Baarn in deze discussies is van groot belang. Brocapharm staat op het lijstje vanwege het succes van hun Expansine.
Het bedrijfsleven ziet kansen
Terwijl de overheid met haar eigen afwegingen bezig is, onderzoekt het bedrijfsleven de mogelijkheden voor grootschalige productie. Gist en Organon in Oss proberen tot samenwerking te komen; met productie in Delft en marketing door Organon. Uit de archieven blijkt dat Organon te hoog van de toren blaast over hun expertise in penicilline (het is volgens het CBS de vraag of ze ooit iets in handen hebben gehad). En vooral onderschatten ze de kennis en kunde van Gist. Wel zijn beide partijen het erover eens dat de overheid zich er niet mee hoeft te bemoeien. En een gezamenlijk programma met universiteiten zou veel te veel geheimhoudingsproblemen met zich mee brengen.
Het Kluyver archief laat zien dat Kluyver in een hoog tempo zijn vooroorlogse netwerk weer op gang brengt. Uit de vele correspondentie blijkt een hartverwarmende medewerking van zijn collega’s en oud-studenten in Engeland en Amerika. In december 1945 bezoekt hij al weer samen met professor Westerdijk een internationaal congres in Londen. Aan het einde van 1945 beschikt hij over alle gemiste artikelen en boeken over penicilline en ook over monstermateriaal van diverse industrieel gebruikte schimmels. Belangrijker nog zijn de rapporten over de bedrijven die penicilline produceren. Het leidt uiteindelijk tot samenwerking met het Engels/Amerikaanse penicilline consortium. Ook krijgt Kluyver kennis van de ontdekking van streptomycine. Sommige correspondenten refereren aan de connecties van Kluyver met de Gist, maar hij geeft daar zelf geen blijk of bevestiging van.
Gist zelf stuurt al in oktober 1945 een medewerker op een missie van 8 maanden of langer naar Amerika. Ook Querido gaat op reis, mede op verzoek van Gist. Ook hij draagt bij aan informatiestroom, nieuwe abonnenten en monstermateriaal. Samen met alle informatie via Kluyver is Gist dus ook in vrij korte tijd weer helemaal up to date met de internationale ontwikkelingen.
Kluyver en Fleming
In november 1946 blijkt dat iedereen weer volop mee kan doen en op de hoogte is van alle ontwikkelingen. Mede op verzoek van Waller van de Gist gaat Kluyver naar Parijs ter gelegenheid van het Congres gewijd aan de 50e sterfdag van Pasteur; ook om (Sir Alexander) Fleming te ontmoeten. Hij overhandigt hem monsters van de penicilline van Gist, met het verzoek deze door Glaxo te laten analyseren. Dat verloopt vlot en de conclusie is dat de Nederlandse penicilline net zo goed is als de Engelse en de Amerikaanse.
In 1945/46 komt steeds vaker de vraag op tafel of en hoe penicilline op commerciële schaal in Nederland geproduceerd kan worden. Na de mislukte onderhandelingen met Organon besluit Gist haar eigen weg te gaan. Ze hebben de beschikking over alle kennis. En met de ervaringen in de fermentatie van gist moet schaalvergroting haalbaar zijn. De nauwe connectie met TH Delft/Kluyver omtrent fermentatietechnieken vergroot het vertrouwen. Angst dat chemische synthese het uiteindelijk zal winnen is er niet. Financieel is er voldoende ruimte, want de productie van gist en vitamine C hebben ondanks de oorlogsjaren voldoende middelen in kas gebracht. Gezien de grote behoefte aan penicilline, zowel in Nederland als wereldwijd, denkt men dat het product zichzelf zal verkopen en promoten. In augustus 1946 wordt een en ander in de Fabrieksbode aangekondigd.
Schaalvergroting
Een geheel steriele productie opzetten op grote schaal is geen sinecure; zeker niet in 1946. De ervaringen met gist helpen hier niet, want ongewenste infecties spelen daar nauwelijks een rol. Steriel werken is des te moeilijker omdat men, mede op basis van ervaringen met het Kluyver kolfje, kiest voor fermentatie van de schimmel onder water in geroerde en beluchte tanks. Men weet van de vele moeilijkheden die de Amerikaanse producenten ermee hebben gehad. Een kleine groep toegewijde ‘ingenieurs’ lost al improviserend alle problemen op. Steriel werken en nieuwe sterilisatietechnieken worden in eigen beheer ontwikkeld.
Andere zaken haalt Gist van buiten, zoals een centrifuge van Nutricia, een zeef van een suikerfabriek en een rvs ketel van de plaatselijke machinefabriek. Uiteindelijk koopt Gist een eigen machinefabriek, de Leidse Apparaten Fabriek. Geheimhouding zal hierbij een rol hebben gespeeld. In Amerika is ‘corn steep liquor’ het succesvolle groeimedium voor de schimmel; in Nederland kan dat eenvoudig worden geëvenaard met de maïzena van Honig uit Koog aan de Zaan (aldaar besteld op naam van TH Delft). Wat de penicillinestam betreft heeft men vergelijkbare resultaten met Penicillium notatum, Penicillium chrysogenum en Penicillium baculatum, wat nog eens bevestigt dat Gist van meet af aan op het goede spoor heeft gezeten.
In juni 1946 gaat de verkoop van penicilline van start en vanaf die datum gaat het met flinke vaart omhoog. De fabriek draait op één fermentor van 1500 liter en kan één batch per week aan, voldoende voor 1000 ampullen. Na een jaar komt er een 6000 liter reactor bij. De rol van de overheid beperkt zich tot distributie en kwaliteitscontrole. Van ondersteuning van de Gist is geen sprake. Het gebrek aan buitenlandse valuta noopt er wel toe dat import van penicilline zeer beperkt blijft.
Penicilline productie in miljoenen eenheden
Al in 1947 kan de Gist voorzien in de behoefte van de Nederlandse ziekenhuizen. Een jaar later dekken ze de gehele binnenlandse vraag. Die is nog niet erg groot omdat de meeste huisartsen het lastig vinden dat penicilline elke vier uur door de arts moet worden geïnjecteerd. Al vanaf 1949/1950 is export mogelijk. Indonesië, Roemenië, België, Spanje, Turkije en Egypte worden genoemd als mogelijke doelen. In 1973, dertig jaar na de start van het onderzoek van Kluyver, zijn de fermentoren uitgegroeid naar 200.000 liter en bedient Koninklijke Gist-Brocades 15% van de wereldmarkt.
Van gist tot medicijn
De fusie met Brocades is de opmaat voor Gist om zich niet te beperken tot de bulkproductie van penicilline. Ze stoten nu ook door naar formuleringen, naar distributie en voorlichting aan artsen en het brede publiek (dit komt na een kort maar mislukt plan om dit samen met Organon te doen). Een nieuw opgerichte ‘denktank’ Medical Brains Trust richt zich op deze taken; met bekende namen als Waller, Kluyver, Querido en Willem Goslings. Vervolgens komt er een eigen tijdschrift, Digesta Antibiotica. In 1949 is de denktank al 50 maal bijeen geweest. De bijeenkomsten worden voortgezet tot in 1966. Een dankbare bron voor informatie en voorlichting is een boekwerk van 365 pagina’s Penicillin therapy and control in 21 Army Group van mei 1945; met een zeer uitvoerige beschrijving van de medische resultaten vanaf de landing in Normandië.
Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
The development of penicillin in the Netherlands 1940-1950: The pivotal role of nv Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek, Delft; Marlene Burns, PhD thesis. Department of History, University of Sheffield, september 2005
=> … het succes van hun Expansine.
Volgens #27 was Expansine de merknaam voor patuline, dat net als penicilline, een chemische stof is, dat uitgescheiden wordt door een schimmel en een sterke antibacteriële werking heeft, maar dat giftig is voor de mens.
Kennelijk, zo lees ik in #27, was er heel even de gedachte in Delft, dat dit product gelijk was aan het penicilline van de Engelsen en Amerikanen. Wellicht heeft die mislukking de Duitsers op het verkeerde been gezet, waarna zij het onderzoek in het lab van Gist wat minder scherp in de gaten zijn gaan houden? Zo konden de onderzoekers daar vrijwel ongestoord verder gaan en met de hun speurtocht naar Bacinol, dat het juiste penicilline bleek te zijn?
Volgens deze zienswijze zou de flop van Expansine wel degelijk hebben kunnen bijgedragen aan het succes van Bacinol?
De foto waarop het gebouw Bacinol te zien is heeft niks te maken met de bacinol van de KNGSF. Op de gist, in de jaren 70, hadden de gebouwen die met de productie van Penicilline te maken hadden de Namen: Bacinol-G (Fermentatie afdeling) Bacinol-E (opwerkingsafdeling) Bacinol-D (Steriele afdeling) en Bacinol-A (Kantoorgebouw + laboratoria en verpakkingsafdeling. Rond 2000 is Bacinol-A afgestoten en werd een verzamelplaats voor Delftse kunstenaars en kunstenmakers. Jaren later werd dit gebouw gesloopt voor de aanleg van de treintunnel en de kunstenaars verhuisd naar een leegstaand gebouw dat vroeger het hoofdkantoor was van de firma Braat. Het gebouw werd naar de eerste huisvesting vernoemd: Bacinol 2. En dat gebouw staat op de foto.