Chemie versus bacterie, # 57. Faagtherapie, een veelbelovend alternatief voor antibiotica?

Van bijna vergeten tot de meest voorkomende soort van micro-organismen: fagen. En ook nog eens onschuldig voor de mens. Bestrijding van een bacteriële infectie met bacteriofagen, of faagtherapie, is eenvoudig als men de beschikking heeft over een faag die de betreffende bacterie aanvalt. Fagen kan men toedienen door de mond, of plaatselijk op ontstoken plekken. Injecties worden vermeden – het lichaam verzet zich tegen virussen in de bloedbaan. Faagtherapie lijkt een aantrekkelijk alternatief voor behandeling met antibiotica – bij die laatste steekt vroeger of later altijd resistentie de kop op.

Project ‘100 jaar antibiotica’
Aflevering 55. Antibiotica en onze maag-darmflora
Aflevering 56. Bacteriofagen: bijna vergeten, maar….
Aflevering 57. Faagtherapie, een veelbelovend alternatief voor antibiotica?
Aflevering 58. Natuurlijke geneesmiddelen
Aflevering 59. Fytomedicijnen, wat werkt?

Welke faag voor welke therapie?

Maar de moeilijkheid bij faagtherapie ligt precies in het vinden van de juiste faag. In principe valt een bacteriofaag slechts één soort bacterie aan. En dan nog een bacterie met één bepaald soort DNA; de faag kan zijn werkzaamheid verliezen als de bacterie muteert (en bacteriën muteren vaak, resistentie dus). Er bestaat geen ‘breed spectrum’ bacteriofaag, zoals bij antibiotica. Maar dat nadeel heeft een belangrijk voordeel. Want de bacteriofaag doodt alleen die ene bacterie die gevoelig is voor deze faag. Hij beschadigt geen andere organismen.

Hoe weten artsen welke faag zij moeten gebruiken in een therapie? Dat bepalen zij door kweek van geïnfecteerde cellen in een laboratorium. Bij de standaard werkwijze gebruikt men zes bacteriofagen. Dit kan binnen drie dagen resultaat opleveren; maar in sommige gevallen duurt het langer voordat men succes heeft, misschien wel maanden. Om die tijd te bekorten houden laboratoria een ‘bibliotheek’ van bacteriofagen aan. Vaak regionaal bepaald, omdat in elke regio weer andere bacteriën (en fagen) gangbaar zijn.

Evolutionaire wapenwedloop

Het grote voordeel van bacteriofagen is dat ze ook snel kunnen muteren – net zo snel als de bacterie waarmee zij zich voeden. Daardoor bestaat er voor fagen geen superbacterie die hen te slim af is. In elk geval niet voor lang, want de faag blijft ook muteren totdat hij de bacterie weer te pakken heeft; een voorbeeld van evolutionaire wapenwedloop. Resistentie is daardoor voor fagen een oplosbaar probleem – in de natuur zijn bacteriën en fagen al miljoenen jaren betrokken bij een ‘wapenwedloop’. Maar tegelijkertijd is dit één van de problemen die toepassing van fagen in de weg staan. Farmaceutische industrieën willen graag verdienen aan de therapieën die zij verkopen. Bij voorkeur beschermd door een patent. Maar hoe vraag je patent aan op iets dat continu muteert, en dus een dag later net iets anders in elkaar kan zitten? Bovendien: als fagen werken, werken ze snel en goed. Maar hoe commercieel aantrekkelijk is een geneesmiddel eigenlijk, als patiënten in een mum van tijd genezen?

In de Westerse wereld wordt de faagtherapie nog eens bemoeilijkt doordat goedkeuring en toezicht er niet op zijn toegesneden. Voor artsen is het bijvoorbeeld nuttig, cocktails van fagen te gebruiken. Want dit vergroot de kans dat een bacterie wordt aangepakt door een faag. Maar zo’n cocktail moet voortdurend worden aangepast aan de muterende bacteriën – en dat moet weer worden geregistreerd. Nog sterker: het registreren van een levend organisme dat voortdurend zelf kan muteren, is ook in strijd met rechtsregels. Door zulke commerciële en juridische problemen is de faagtherapie in de meeste Westerse landen nog niet van de grond gekomen.

Onderzoek aan faagtherapie

Toch is de druk om een faagtherapie te ontwikkelen voelbaar. En er zijn, ook in het Westen, al een paar producten op de markt. Voor een deel buiten het gebied van de geneeskunde. Fagen kunnen bijvoorbeeld biofilms van bacteriën oplossen, ook als die resistent zijn tegen antibiotica (een voorbeeld van een biofilm is de bekende tandplak). In de voedselindustrie vormen biofilms van Salmonella bacteriën een belangrijk probleem. Er zijn ook toepassingen in de diergeneeskunde. Het bedrijf Intralytix (dat een aantal ex-medewerkers van het Eliava-instituut in dienst heeft genomen) heeft in 2006 in de VS vergunning gekregen voor het toepassen van een faag voor de preventie van listeriose bij pluimvee (ListShield). Aan Brigham Young University in Provo, Utah, VS, onderzoeken ze een faagtherapie tegen Amerikaans vuilbroed bij honingbijen. Toepassing van faagtherapie op mensen is in de Westerse wereld echter in het algemeen alleen mogelijk als experimentele behandeling.

Een van de groepen die onderzoek doen aan bacteriofagen is de groep van Stan Brouns aan de TU Delft. Een van de onderzoekers houdt zich bezig met informatie-uitwisseling tussen verschillende soorten bacteriofagen. ‘Fagen kunnen informatie van andere fagen opnemen in hun eigen genoom, waarna ze een heel ander type bacterie kunnen infecteren,’ zegt Brouns. Een andere onderzoeker in zijn groep kijkt ernaar, hoe bacteriën resistent kunnen worden tegen fagen. Ze hebben ook ontdekt dat ons natuurlijke immuunsysteem en fagen kunnen samenwerken. Maar ook Brouns erkent dat lang niet alle problemen met antibiotica-resistentie kunnen worden opgelost met fagen. Daarnaast is het nog onbekend wat het effect van een dosis fagen op het menselijk lichaam is. Misschien valt ons lichaam bepaalde fagen wel aan, met als gevolg een allergische reactie. Zulke vragen moeten worden onderzocht voordat bacteriofagen in de Westerse wereld een legaal geneesmiddel kunnen worden.

Een laatste mogelijkheid

Maar wat te doen voor mensen die zijn uitbehandeld met antibiotica, doordat ze een resistente bacterie hebben opgelopen? Voor een faagbehandeling moeten deze naar het buitenland – meestal naar het Eliava Instituut in Georgië. Via de site www.fagenbank.nl probeert Brouns vragen van deze mensen te beantwoorden. Voorlopig worden zulke behandelingen niet vergoed door de verzekering.

Het potentieel van de faagtherapie is groot. Ook de obstakels zijn groot. Voor een deel kunnen deze alleen worden opgeruimd wanneer de ziektekostenverzekering andere maatstaven gaat aanleggen. Of zouden we willen accepteren dat effectieve therapieën worden tegengehouden doordat het systeem van verzekeringen er niet op is toegesneden? Een mogelijke uitweg bestaat uit de ontwikkeling van enzybiotica, enzymen die bacteriën kunnen bestrijden. Meestal worden ze gewonnen uit bacteriofagen en zijn het in feite de werkzame onderdelen ervan. Een interessante historische kringloop: 100 jaar geleden was de gedachte dat fagen wel eens een enzym zouden kunnen zijn. Al zal ook langs deze weg het probleem van de natuurlijke wapenwedloop opduiken.

De natuurlijke weg is ook nog steeds goed begaanbaar. Door aanleggen van fagenbanken en faagcocktails, zoals in Oost-Europa. Door cocktails die van tijd tot tijd worden aangepast aan de zich ontwikkelende nieuwe bacteriestammen. Eén zaak lijkt duidelijk: we moeten voortdurend ons arsenaal vernieuwen. Net zoals in de evolutionaire wapenwedloop; maar dan met tussenkomst van menselijke laboratoria.

Een voorbeeld

Fagen kunnen een bacterie binnen dringen en direct aan het werk gaan door deze te doden. Een andere mogelijkheid is dat ze zich nestelen in het genetische materiaal van de bacterie en hun kans afwachten. Welke kans? Profagen worden ze dan genoemd. Op die manier geïnfecteerde bacteriën blijken een voordeel te hebben in hun ontwikkeling ten opzichte van niet-besmette soortgenoten. Het gemodificeerde genetische materiaal wordt onderdeel van de genen van het nageslacht.

Dat kan ook ten goede van ons werken. Bijvoorbeeld bij de vermenigvuldiging van gewenste micro-organismen in onze darmflora. Sommige onderzoekers suggereren dat fagen onmisbaar zijn in de evolutie (mutaties) van bacteriën. Of dat de productie van bacteriële toxines (gif, zoals het choleratoxine) wordt aangestuurd door het deel van hun genetische machinerie dat afkomstig is van een faag. Vriend en vijand; het beeld wordt obscuur.

Profagen

Uiteraard kunnen we de profagen ook ten goede proberen toe te passen. Zo zijn er voorbeelden van profagen die zich nestelen op een essentiële plaats in het bacteriële DNA, bijvoorbeeld ten nadele van het nageslacht. Of beter nog, we kunnen profagen toedienen als bescherming tegen toekomstige schadelijke binnendringers. De vergelijking met een vaccin dringt zich op. En er is meer. Fagen en profagen gaan ook in wisselwerking met de cellen van de mens, bijvoorbeeld met die van ons immuunsysteem. Onderzoeken aan darmkanker hebben dit aangetoond.

Sommige fagen binden aan eiwitten in bacteriën die essentieel zijn voor hun resistentiemechanisme. Bijvoorbeeld aan een eiwit dat de pomp bedient die vreemde moleculen zo snel mogelijk de cel uitwerkt. Als reactie op de faaginfectie maakt de bacterie minder van dat eiwit aan; met als gevolg dat de pomp uitvalt en het klassieke antibioticum weer naar binnen kan om zijn werk te doen.

Een waarschuwing tot slot

Het beeld van vriend en vijand wordt steeds complexer. Dat alles met alles samenhangt is duidelijk, maar hoe precies, dat is nog voor het grootste deel een open vraag. We weten dat fagen de erfelijke eigenschappen van andere micro-organismen zoals bacteriën kunnen wijzigen. Ook dat ze ons immuunsysteem kunnen wijzigen. We vermoeden zelfs dat ze via de darmflora ook onze erfelijke eigenschappen kunnen veranderen. Daarmee zijn fagen fantastische onderwerpen voor research en ontwikkeling. Maar hun bestaan en werking betekenen ook een waarschuwing voor onverwachte uitkomsten; of voor bijwerkingen van gewenste resultaten.

Geraadpleegde bronnen:
Wikipedia: alle genoemde eigennamen en producten
Are Phages Overlooked Mediators of Health and Disease? The Scientist  FEBRUARY 1, 2021