SynBio in de versnelling

Synthetische Biologie (SynBio) heeft een breed toepassingsgebied. Binnen dit vakgebied combineren microbiologen concepten en technieken uit engineering en biologie om nieuwe genen te ontwerpen die een specifiek proteïne (eiwit) aanmaken. Wanneer dit proteïne een enzym betreft, kunnen bacteriën of gisten waarin zo’n gen is ingebracht via een fermentatieproces een specifiek chemicalie produceren. Een groot en groeiend aantal bedrijven is actief in dit veld. Dat bleek nog eens op een workshop voorafgaand aan de EFIB-conferentie in Glasgow, afgelopen oktober. De workshop werd geleid door John Cumbers, oprichter van het Amerikaanse SynBioBeta, een internetsite die tot doel heeft om informatie en nieuws over synthetische biologie te delen.

Het VK wil internationaal een belangrijke rol spelen

In Glasgow werd duidelijk dat het Verenigd Koninkrijk een belangrijke rol wil spelen op het vlak van SynBio. Het UK Synthetic Biology Strategic Plan 2016, opgesteld door de Synthetic Biology Leadership Council, verwacht dat SynBio noodzakelijk zal zijn voor het ontwerpen van nieuwe industriële processen, om een breder spectrum groene grondstoffen te kunnen gebruiken, en om een grote diversiteit aan producten te kunnen maken.

Op de workshop vertelde Susan Rosser, professor Synthetic Biology aan de University of Edinburgh, dat alleen al in Schotland 6 universiteiten SynBio-onderzoekscapaciteit hebben. Haar eigen universiteit heeft 15 miljoen pond beschikbaar gesteld voor SynBio-onderzoek. Haar lab ontwerpt bijvoorbeeld, in samenwerking met Unilever, DNA-moleculen voor gistcellen, waarmee nieuwe oppervlakte-actieve stoffen kunnen worden gemaakt. Een ander onderzoek betreft de ontwikkeling van microbiële brandstofcellen, Microbial Fuel Cells. Deze MFC’s leveren duurzame elektriciteit op basis van koolstofbronnen zoals afvalwater of agro-restproducten, gebruik makend van elektronentransport van bacteriefilms naar een anode. Het lab werkt ook aan het engineeren van cyanobacteriën zodat deze stikstof omzetten naar nitraat, dat landbouwgewassen nodig hebben voor hun groei. De idee hierachter is om een energieverslindend productieproces voor kunstmest te vervangen.

Toepassing van SynBio kan volgens James Field van het Londense LabGenius tot productieverbetering leiden bij 22% van de huidige multinationals. En Cyrille Pauthenier van Abolis Biotechnologies noemde op basis van een snelle analyse dat 30% van chemicaliën op basis van SynBio geproduceerd kan worden. Tijdens de EFIB kwamen dan ook veel uiteenlopende nieuwe productiemogelijkheden langs waarbij SynBio een essentiële rol speelt. Zoals Pili, een Franse startup die met bacteriën bio-kleurstoffen en inkt produceert, of het Engelse Chain Biotech dat op zoek is naar een partner om met hun SynBio-proces butaandiol te gaan produceren. Of ook het in Edinburgh gevestigde Biotangents dat op basis van SynBio een modulair opgebouwde sensor op een kartonnen drager heeft ontwikkeld om ziekten aan te tonen zonder tussenkomst van een analyselab. Meer richting industriële biotechnologie: het Franse Global Energies werkt aan een 50.000 ton buteen fermentatiefabriek, te realiseren in 2018. En Covestro, voorheen Bayer MaterialScience, zoekt een samenwerkingspartner voor de productie van fenol met hun fermentatieproces.

Standaardisatie is noodzakelijk

Ian Archer, technisch directeur bij The Industrial Biotechnologies Innovation Centre, IBioIC, legde de nadruk op de noodzaak van een betere voorspelbaarheid en beheersbaarheid van SynBio-technologie. Het probleem is volgens hem het grote aantal variabelen in het hele proces om chemicaliën te produceren: eerst wordt een DNA-molecuul ontworpen en gebouwd; dit is de basis voor de productie van RNA, dat op zijn beurt de enzymen aanmaakt die weer de basis vormen voor de aanmaak van chemicaliën uit geschikte grondstoffen. Om een beter inzicht te verkrijgen in de biochemische processen is volgens Archer een betere standaardisatie essentieel.

Ook het UK Synthetic Biology Strategic Plan 2016 noemt de behoefte aan internationaal erkende standaarden voor geconstrueerde bio-synthetische onderdelen, voor meetmethodieken en voor data-formats om naadloze uitwisseling tussen laboratoria mogelijk te maken. De British Standard Institution heeft van Innovate UK, het innovatie agentschap in het VK, financiering gekregen om toepassing van SynBio-standaarden te ondersteunen. Het belang hiervan wordt duidelijk uit het grote aantal stappen in het ontwerpproces: Ontwerpen-Bouwen-Testen-Leren, en weer terug naar Ontwerpen; een trial-and-error proces dat met gemak duizenden malen doorlopen moet worden om het gewenste optimale resultaat te krijgen.

Het SynBio-ontwerpproces is verregaand geautomatiseerd

In de praktijk is elk van de SynBio-processtappen in hoge mate geautomatiseerd en gerobotiseerd, en elk van deze stappen wordt door heel veel verschillende kleine bedrijfjes ondersteund die in veel gevallen elk weer gebruik maken van eigen, wel of niet gepatenteerde, technologie. Volgens Richard Johnson, lid van de US National Academy of Sciences, en een expert op het vlak van het industrialiseren van biologie, zijn in de VS alleen al de laatste vijf jaar meer dan 300 nieuwe SynBio-SME’s opgericht. Daartoe behoren zogenoemde cloud labs die laboratoriumcapaciteit aanbieden. Bedrijven kunnen aan deze cloud labs monstermateriaal opsturen, waarna ze via cloud software de uit te voeren experimenten kunnen opzetten. Het cloud lab voert dan deze experimenten uit en maakt de meetresultaten weer in de cloud beschikbaar. Voorbeelden van dergelijke cloud labs zijn Transcriptic en Emarald Cloud Laboratory, beide overigens niet helemaal toevallig gevestigd bij Silicon Valley in California, Amerika.

Computer Assisted Design programma’s zoals GenoCAD of TinkerCell zijn beschikbaar om het ontwerpen van biosynthese systemen te ondersteunen. En een bedrijf als Twist Biosciences, met een stand aanwezig op de EFIB, biedt capaciteit om ontworpen genen en DNA-moleculen daadwerkelijk te synthetiseren, waarna het verkregen materiaal weer naar de opdrachtgever wordt gestuurd voor verdere research. Twist kan alle mogelijke samenstellingen van een gen bouwen. Elke samenstelling van zo’n gen zal dan steeds hetzelfde proteïne aanmaken, alleen wel iedere keer met een andere vorm en daardoor een andere functie. Het overzicht van alle samenstellingen van een gen wordt aangeduid als ‘bibliotheek’, en door screening van deze bibliotheek, testen in een laboratorium, kan de optimale gewenste functie worden geïdentificeerd. Dit is het terrein van de rapid prototyping. Hoe sneller en preciezer dit proces doorlopen kan worden, hoe goedkoper het is om nieuwe genen te ontwikkelen.

Een nieuw ontwerp laten functioneren is het moeilijkst

De volgende fase is om de nieuw gebouwde genen daadwerkelijk te laten functioneren in biologische systemen, zoals bacteriën of gisten. Deze fase is het moeilijkst. Eerst moet een drager voor de nieuwe genen worden gevonden, die als transportvehikel voor het nieuwe DNA-molecuul zal fungeren. Een dergelijke drager wordt een ‘vector’ genoemd, en deze vector zal het DNA-molecuul inbrengen in de geselecteerde gastcel, bijvoorbeeld een bacterie, om het te klonen tot een voldoende grote hoeveelheid DNA is verkregen. De volgende stap is het inbouwen van het verkregen nieuwe DNA in een andere gastcel, een bacterie of een gist, waarin het DNA-molecuul de gewenste proteïne kan gaan aanmaken.

Bacteriën bevatten, naast een groter DNA-molecuul met erfelijke informatie, ook kleinere DNA-moleculen die plasmiden worden genoemd. Zo’n plasmide kan zich onafhankelijk van ander bacterie-DNA verdubbelen, en het zijn juist plasmiden die fungeren als vector voor synthetisch gebouwde genen. Er zijn vele kant-en-klaar ge-engineerde plasmiden waar nieuwe genen kunnen worden ingebouwd.

Grote investeringen

Ook dit ontwerpproces kan worden uitbesteed aan een groot aantal gespecialiseerde bedrijven. Ginko Bioworks, gevestigd in Boston, Amerika, werkt samen met grote opdrachtgevers aan het ontwikkelen van geur- en smaakstoffen, en ook aan bijvoorbeeld een organisch pesticide. Ginko werkt samen met Twist Biosciences voor de levering van synthetisch DNA. Dan gaat het om grote investeringen: in twee jaar heeft Ginko $154 miljoen aan funding gekregen, met name om DNA-bibliotheken te kopen. Hetzelfde verhaal gaat op voor Zymergen, gevestigd in San Francisco, dat $130 miljoen aan investeringen heeft opgehaald.

Twist Biosciences maakt gebruik van CRISPR-Cas9 technologie om tot op het niveau van afzonderlijke locaties een gen samen te stellen. Deze technologie heeft SynBio in een versnelling gebracht. Het is het gereedschap geworden om snel, met ongekende precisie, en goedkoop, genen te synthetiseren. Belangrijk, want het gaat om grote getallen. DNA bestaat uit een lange keten van zogenoemde baseparen, en voor het investeringsbedrag dat Ginko beschikbaar heeft zal Twist 400 miljoen baseparen leveren.